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佳文分享 | 卵巢儲備功能的評估與控制性卵巢刺激方案的選擇

卵巢儲備功能是指卵巢內可募集卵泡的數量和質量,可反映女性的生育潛能及內分泌功能,並與卵巢對促性腺激素的反應性有關。目前卵巢儲備功能評估主要方法有基礎內分泌測定、超聲檢測、氯米芬刺激試驗和卵巢活檢等,主要的指標包括年齡、基礎卵泡刺激素 ( bFSH) 、基礎雌二醇( bE2 ) 、FSH / LH、抗苗勒管激素( AMH) 、竇卵泡數( AFC) 、抑製素 B( inhibin B,INHB)等。準確評估卵巢儲備功能對於臨床評估生育力和個體化控制性卵巢刺激(controlled ovarian stimulation, COS)方案的選擇至關重要,有利於在降低卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)風險和周期取消率情況下,同時獲得理想的臨床妊娠率和累積活產率。鑒於卵巢儲備功能的評估與 COS 方案的選擇密切關聯,本文對此進行歸納總結,以期闡明卵巢儲備功能評估指標並用於指導臨床實踐。

01

評估卵巢儲備功能的常用指標

1.1 年齡

年齡是評估卵巢儲備功能最為簡單、直觀的指標。隨著年齡的增長,女性卵巢內卵泡數量和卵子質量均呈下降趨勢,最後逐漸耗竭,其對生育力造成不良影響。研究表明女性自 32 歲開始生育力降低,37歲以後生育力迅速下降。因此,年齡對於 COS 方案的選擇和預測其妊娠結局有重要參考價值。儘管年齡與卵巢儲備功能關係密切,但其受多種因素的影響,且存在較大的個體差異性,必須結合其他指標才更有臨床價值。在女性年齡增長的過程中,首先表現的是卵巢儲備功能改變所致的生育力下降,繼而發生的是月經周期紊亂及月經周期改變的內分泌功能減退。

1 .2 激素水準

1.2.1 bFSH bFSH 是指卵泡早期( 月經第 2 ~ 4 天) 血清 FSH 的水準,隨年齡增長而呈升高趨勢,臨床上用於預測卵巢反應性、評估卵巢儲備功能。

當卵巢儲備功能降低時,卵泡數量減少,卵泡對FSH敏感性減弱,並影響顆粒細胞功能,使得 INHB 和E2水準下降,減弱其對下丘腦和垂體的負反饋作用,從而引起 bFSH 水準升高。研究認為在任何年齡檢測到較高水準的bFSH,都可能是卵巢儲備功能下降的信號,應予以監測隨訪並加以重視。然而,bFSH 評估卵巢儲備功能有一定的局限性,首先,因受下丘腦-垂體-卵巢軸( HPO) 反饋作用,其檢測出現假陰性的概率較高;其次,其檢測時間受月經周期的影響,不可隨時採集標本; 第三,在卵巢儲備功能減退的初始階段改變並不明顯,且敏感性較低; 第四,檢測結果容易受到激素藥物等因素的影響。因此,在輔助生殖技術( assisted reproductive technique,ART ) 中單獨使用bFSH 評估卵巢儲備功能仍需謹慎,可考慮結合其他指標綜合評估卵巢儲備功能,以便規避 bFSH 用於評估卵巢儲備功能時存在的上述不足。

1. 2. 2 bE2 bE2 系指月經周期第 2 ~ 4 天血清 E2 的水準。血清E2主要由生長卵泡的顆粒細胞分泌,其水準隨卵泡的生長而逐漸升高,可作為評估卵巢儲備功能和監測卵泡生長髮育的一個指標。當卵巢儲備下降時,表現為卵泡儲備減少,血清 bE2 濃度下降至<73. 2 pmol / L。由於 E2 下降對下丘腦、垂體的負反饋作用減弱,使得血清 bFSH 水準隨之升高,由此可見卵巢儲備下降所致的 bE2 變化早於 bFSH。隨著卵巢儲備功能進一步下降,卵泡受血清bFSH 水準升高的影響提前募集,結果導致 bE2 水準升高至> 292. 8 pmol / L。因此,一般將 bE2 <73. 2 pmol / L 或>292. 8 pmol / L 作為卵巢儲備功能減退的指標。然而,血清 bE2 濃度容易受到卵巢囊腫、使用激素藥物等因素的影響,故目前臨床上較少單獨使用bE2 評估卵巢儲備功能,而是將 bE2 與其他指標相結合,以便準確評估卵巢儲備功能。

1. 2. 3 INHB INHB 是一種異二聚體糖蛋白,主要由中、小竇狀卵泡顆粒細胞分泌產生,負反饋調節腦垂 體 FSH 分泌,可以反映卵巢內小竇狀卵泡的數量。在正常月經周期中,INHB在早、中卵泡期分泌達高峰,而後逐漸下降,故認為 INHB 水準下降是反映卵巢儲備功能下降的直接指標。此外,臨床研究發現血清INHB 水準在 bFSH、bE2 上升之前已開始下降,故認為血清INHB水準評估卵巢儲備功能優於血清 bFSH、bE2 水準。然而,業已證實 INHB 的水準受肥胖、避孕藥等影響,且在月經周期中有較大波動。因此,臨床上單獨使用 INHB 評估卵巢儲備功能應慎重考量。

1. 2. 4 AMH AMH 是轉化生長因子 β( TGF-β) 家族成員,由初級卵泡、竇前卵泡和小竇卵泡的顆粒細胞 分泌的二聚體糖蛋白,可直接反應卵巢儲備功能。AMH的主要作用就是抑製原始卵泡激活,減慢卵巢儲備被耗盡的速率,其水準的高低能反映卵巢中竇狀卵泡池的大小以及剩餘原始卵泡的數量,常用於評估卵巢儲備功能。從新生兒時期開始,AMH 與年齡呈正相關,隨著年齡的增長逐漸上升,在青春期達到峰值,隨後隨著年齡的增加而逐漸降低,至絕經期降至最低。大量研究表明血清 AMH 水準不受 HPO 軸調控,波動範圍小且無周期性變化,可在月經周期中任意一天抽血檢測,便於臨床使用。因此,在評估卵巢儲備功能的內分泌激素指標中,AMH是最敏感並最早隨年齡增長髮生改變的激素,能準確評估年齡相關的卵巢儲備功能,被認為是評估卵巢儲備功能的金標準。另外,近年來的研究認為AMH不僅可用於評估卵巢儲備功能,也可用於診斷多囊卵巢綜合征( PCOS) 和評估高雄激素血症,並在制定 COS 方案中也有重要參考作用。

1. 3 超聲指標 超聲檢查已廣泛用於評估卵巢儲備功能,其主要參數有竇卵泡數( AFC) 、卵巢體積、卵巢基質血流等,在臨床上最常用的評估指標是AFC。正常育齡期婦女若超聲檢查發現卵巢內所含原始卵泡數和 AFC 減少,卵巢體積縮小,常提示卵巢儲備功能減退。基礎 AFC 是陰道超聲測定月經第 2 ~ 4 天直徑在 2 ~ 9 mm 的竇卵泡的數量,能反映卵泡池中剩餘的原始卵泡數,較直觀、準確反映卵巢儲備功能。大部分學者認可育齡期婦女卵巢中當基礎 AFC<5 ~ 7 個即可定義為卵巢儲備功能下降,認為 AFC 是評估卵巢儲備功能的最佳指標,其準確性與 AMH 一致,並且具有預測總卵母細胞計數的價值。隨著三維超聲技術的發展,利用其測量組織器官血流來評估其功能逐漸用於臨床。鑒於卵巢儲備功能與卵巢基質血供關係密切,加之始基卵泡沒有單獨的血供,需由基質血管提供血供運輸營養,因此,卵巢血供越豐富,越有利於卵泡的生長髮育,故超聲測量卵巢血流的方法也用於評估卵巢儲備功能,但該方法對超聲設備及檢查者的技術操作水準要求較高,且卵巢血流的正常值範圍確定存在較大差異,限制了其在臨床上的應用。此外,研究表明當年齡增長和卵巢儲備功能下降時常伴隨卵巢體積的逐漸縮小,因而有些超聲醫師認為超聲測量卵巢體積也可作為評估卵巢儲備功能的方法,但該方法的敏感性較差,只有當卵巢功能明顯下降時才會出現卵巢體積縮小。綜上所述,在評估卵巢儲備功能的三個超聲指標AFC、卵巢基質血流和卵巢體積中,究其臨床價值,以 AFC 最為準確和常用。

02

卵巢儲備功能的評估

評估卵巢儲備功能的常用指標有年齡、bFSH、bE2 、AMH、INHB、AFC等,就上述各個指標在評估卵巢儲備功能準確性而言,許多臨床研究表明,年齡指標作為獨立因素存在較大的個體差異,其他指標評估卵巢儲備功能準確性的排列依此為AMH、AFC、INHB、bFSH、bE2 。然而,單一評估指標存在局限性, 目前臨床上通常採用多個指標來綜合評估卵巢儲備功能,具體組合分為三類:

①年齡、AFC、bFSH、bE2( 開展基礎性激素測定和超聲檢查的醫院最普遍) ;

②年齡、AFC、bFSH、bE2 及 AMH( 較少醫院開展 AMH 檢測) ;

③年齡、AFC、bFSH、bE2、AMH 及 INHB( 較少醫院同時開展 AMH、INHB 檢測)。

值得注意是,在評估卵巢儲備功能中,多數情況下同一患者的各個評估指標一致,相互佐證和補充,然而,在極少數特殊患者中,同一患者不同評估指標提示卵巢的儲備功能卻不相同,此時應綜合分析,認真思考,加以判斷,以便客觀準確評估卵巢儲備功能,為制定或選擇 COS 方案提供依據。

03

卵巢儲備功能與卵巢反應性

卵巢儲備功能與卵巢反應性密切相關,但是兩者並不完全等同。通常年齡在評估卵巢儲備功能有重要價值,年輕女性卵巢儲備功能好,但有研究表明卵巢儲備功能減退有低齡化的趨勢,不少年輕的患者在COS 周期中獲卵數少、卵子質量不良,所以單純依據年齡預測卵巢反應性並不十分準確。另外,卵巢儲備功能正常或高儲備預示卵巢反應性好,卵巢高反應發生率高,卵巢儲備低下常與 COS 中發生卵巢低反應相伴隨。在卵巢高儲備的不孕症患者(如PCOS患者) 中,其卵巢的反應性存在較大差異,主要表現為卵泡對 FSH 反應的閾值範圍存在較大差異,COS 中卵巢高反應發生率高,甚至發生OHSS,但也有極少數患者發生卵巢低反應,由於卵泡的周期募集涉及 FSH 水準和FSH受體表達,此時應考慮卵巢對 FSH 不敏感很可能系由 FSH 受體異常所致。再者,在卵巢儲備功能正常患者進行 COS 助孕治療中,多數患者表現為卵巢正常反應,已有研究發現 AFC、bFSH、bE2 水準正常的婦女也會發生卵巢高反應或卵巢低反應,其除外與促性腺激素劑量有關,還涉及患者卵泡對促性腺激素的敏感性存在差異。由此可見卵巢儲備功能與卵巢反應性有關,但並不能完全準確預測卵巢的反應性。至於卵巢儲備功能評估指標在預測卵巢反應中的價值,同樣存在差異。有研究表明 AMH 在預測卵巢反應性方面與 AFC 相當,較年齡、bFSH 和 bE2 水準更為準確。另有研究認為 bFSH、bE2 、INHB 等既可以反映卵巢儲備功能,在預測 COS 中卵巢的反應性和確定促性腺激素的啟始劑量也具有一定的價值。

04

控制性卵巢刺激方案的選擇

在 IVF-ET 助孕治療過程中,COS 方案是保障每個取卵周期妊娠率和累積妊娠率的關鍵。鑒於臨床上常用 COS 方案多種多樣,如何針對每個接受 IVF 助孕婦女的自身特點選擇和制定 COS 方案,並盡量做到個體化( 詳見本專題「如何做到個體化控制性卵巢刺激」) 至關重要。卵巢儲備功能的評估和卵巢反應性的預測是 COS 方案選擇的前提,也是確定 COS 方案促性腺激素啟動劑量和調整促性腺激素劑量的主要依據,許多臨床研究證實 AFC 和 AMH 聯合是評估卵巢儲備功能最敏感的指標,也是預測卵巢反應性的重要參考指標。對於需行 IVF-ET 助孕的患者,若其卵巢儲備評估指標為

① 年齡< 35 歲;

② AFC > 20 個;

③AMH > 4. 5 ng / ml,

可以判斷其為卵巢高儲備,在COS 中易發生卵巢高反應,甚至發生 OHSS,宜選擇促性腺激素釋放激素拮抗劑( GnRH-ant) 方案及溫和刺激( mild stimulation) 方案,促性腺激素啟動劑量 100 ~ 150 U / d,周期中根據卵巢反應性增或減促性腺激素劑量,促性腺激素劑量增減範圍 37. 5 ~ 75. 0 U; Gn-RH-ant 方案可用 0. 2 mg 促性腺激素釋放激素激動劑( GnRH-a) 或 0. 2 mg GnRH-a+hCG( 1500 ~ 2000 U) 進行扳機( 雙板機) ,其他 COS 方案應酌情減低 hCG 劑量進行扳機,其目的在於保障卵巢正常反應,降低卵巢高反應發生率,減少或避免 OHSS 的發生。若 IVF 助孕治療患者: ①年齡≥40 歲; ②卵巢儲備下降( AMH<0. 5 ~ 1. 1 ng / ml 或 AFC< 5 ~ 7 個) 提示其達到卵巢低反應診斷的博羅尼亞標準,既往多選擇常規 COS 方案( 如 GnRH-a、GnRH-ant 方案) ,近年來多選擇微刺激方案,若卵巢反應仍不佳可嘗試自然周期方案。對於卵巢儲備功能評估正常的不孕症患者,一般選擇常規COS 方案,若未妊娠而需進行重複 COS 周期,則通常根據其前次 COS 的結局考慮是否調整 COS 方案或選擇其他 COS 方案。

綜上所述,在 IVF 助孕治療臨床實踐中,準確評估患者的卵巢儲備功能,對預測卵巢反應性,選擇 COS 方案具有重要價值。鑒於年齡、bFSH、AFC是既往應用最廣的評估卵巢儲備功能的指標,而檢測AMH、INHB則是近年來開展新的評估指標,值得推廣應用,同時提倡不同評估卵巢儲備功能指標聯合應用,以便進一步提高評估的準確性,使得選擇 COS 方案達到個體化。


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