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諾貝爾醫學獎得主:癌症不會根除,但免疫療法可控制(附影片)

講座

諾貝爾醫學獎

2018年12月7日,在瑞典首都斯德哥爾摩卡羅林斯卡醫學院舉辦了諾貝爾醫學獎講座,諾貝爾生理學或醫學獎獲獎者James P. Allison和Tasuku Honjo罕見合體現身,對他們的癌症免疫治療研究歷程進行了詳細而全面的分享。

除Erling Persson Hall大廳內的1000個席位外,「買站票」的聽眾也數不勝數,可見盛會之壯觀。同時,沒有到場的全球各地的人們也有福利,通過直播,也可以更深層次地了解癌症的突破性療法——免疫檢查點抑製劑治療的深奧之處。

諾貝爾講座室外候場隊伍。照片:Erik Cronberg

12月的斯德哥爾摩,灰色天空和毛毛細雨並沒有阻止學生及聽會人員的熱情,他們早早來到的會議室外排起了長長的隊伍,一個多小時。醫學院校長Ole Petter Ottersen教授做開場致辭,分享了兩位專家的一些童年趣事,隨即兩位免疫學大咖開始精彩的講座!

JamesP.Allison的年輕趣事

Allison 於1948年出生於美國,他小時候對研究和解剖青蛙非常感興趣,但沒有傾向於追隨父親的腳步成為一名醫生。因為反對老師在課堂上不教進化論險些無法高中畢業,在Allison眼裡,沒有達爾文的生物學是不可能的。最後,它通過了大學的函授課程,Allison能夠進入免疫學的高等研究和基礎研究。可以說,年輕的Allison也是很倔強的,我們應該慶幸,沒有Allison的倔強與堅持,癌症免疫治療不會取得如此快速的進展。James P.Allison表示將講座內容獻給所有學生、研究同事、醫生和他所有的患者。

James P. Allison教授 照片:Erik Cronberg

CTLA-4探索之旅

他談到,在20世紀90年代,是如何對T細胞表面的蛋白質CTLA-4進行研究。在早期,他曾經有一個想法,就是CTLA-4有可能欺騙身體自身的免疫系統以攻擊腫瘤細胞。

但後來研究發現,CTLA-4是T細胞的一種「剎車系統」,而Allison開發出一種通過用與CTLA-4蛋白結合的抗體來阻斷CTLA-4的癌症治療方法,然後可將T細胞釋放出來,從而對抗腫瘤細胞。

治療後,癌細胞消失

1994年,Allison進行了第一次小鼠實驗,於2010年發表了一項研究,結果證明該療法對患有播散性惡性黑色素瘤或皮膚癌的患者效果良好。

除此之外,Allison還突出強調了一例患有嚴重皮膚癌的女性患者,於2001年參加了臨床研究。對於她的癌症,傳統療法都沒有幫助,Allison在她的CT影像上看到肺部已經全部轉移或出現二代腫瘤。她在該臨床研究中接受了單一抗體注射治療。

「那時,被確診轉移性惡性黑色素瘤的患者生存時間大約是11個月,基本上是死刑。而在10年後的CT影像中,我們可以看到這個患者肺部的所有轉移癌細胞都消失了,並且在之後的19年她的癌症都沒有複發,這簡直太棒了,「James P. Allison的激動之情無以言表。(具體案例及講座內容請點擊↓↓↓影片,親自觀看)

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Tasuku Honjo聰穎過人

2018年諾貝爾獎另一位獲得者TasukuHonjo,於1942年出生於日本。在第二次世界大戰期間的困難條件下長大,但他沒有被條件所限制,仍然設法自學。像Allison一樣,他在學生時代也是老師眼中的問題少年。老師們並不認為他是一個優秀、聽話的學生,因為他經常提出特別難的問題,學校書本裡面的內容對於他來,說是在太容易了。

Tasuku Honjo喜歡音樂,博物館和繪畫。他還是網球,棒球,籃球,乒乓球和高爾夫球的忠實練習者,每年他都會與2012年的前諾貝爾獎獲得者Shinya Yamanaka一起打高爾夫球。

首先,Tasuku Honjo講述了他的父親是一位外科醫生,並將他的母親描述為美麗,熱情的守護女神。正是當年母親給Honjo一本日本名醫-Hideyo Noguchi的傳記,對他決定成為一名醫生,然後成為免疫學專家產生了深遠的影響。

Tasuku Honjo教授 照片:Erik Cronberg

PD-1的探索之旅

「很幸運,人們擁有獲得免疫力的免疫系統。否則,癌症免疫療法將是不可能的,「Tasuku Honjo說。

與James P. Allison類似,Tasuku Honjo在T細胞表面發現另一種蛋白質PD-1,這是另一種免疫系統的「剎車系統」。動物實驗表明,阻斷PD-1是另一種可能的癌症治療策略。

該策略在2012年的臨床試驗中證明非常有效,可用於治療例如肺癌、腎癌、淋巴瘤和皮膚癌。另外,已經在皮膚癌中發現阻斷PD-1和CTLA-4的組合療法甚至具有更明顯的治療效果。

與Allison一樣,Honjo也提到了一些病例,其中很多嚴重到已接近死亡的癌症患者使用抗PD-1抗體治療後治癒。(具體案例及講座內容請點擊↓↓↓影片,親自觀看)

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癌症傳統治療模式即將被改寫

Tasuku Honjo講述了了解PD-1的功能及如何運用到癌症治療的艱苦旅程,他將PD-1對免疫系統功能的製動與激活形象地比喻成汽車運行的機制。同時,這種治療方法也是一種山羊走鋼絲的行為,隨時會有危險。

「如果癌症免疫治療過猛,身體就會發生自身免疫反應,並開始進行自我攻擊,」TasukuHonjo說。

他說,癌症治療正在發生的範式轉變。除手術,放療和化療三大傳統治療模式外,免疫療法已成為癌症治療的第四塊基石。除了其他好處之外,免疫治療對正常健康的身體細胞不會有商海,它對許多類型的癌症都有效(並且全世界正在進行1000多項臨床試驗),即使在患者終止治療後很多年仍然有效。

「癌症不會完全消失,但它可以通過免疫療法來控制病情進展,讓癌症成為患者可以耐受的慢性病,可以帶瘤長期生存,」Tasuku Honjo說道。最後,他謙卑地感謝多年來與他合作過的所有人。

癌症不會根除,但免疫療法可控制

2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予了美國免疫學家詹姆士艾利森(James P Alison)和日本免疫學家本庶佑(Tasuku Honjo),以表彰他們在癌症免疫療法領域做出的貢獻。兩位諾貝爾獎得主曾在發布會上表示,未來幾十年癌症治療會取得實質性的進步,不過完全消除癌症恐怕難以成為現實,但是通過免疫治療可控制其進展。

  • 獲批的PD-1抑製劑盤點

①Opdivo(Nivolumab,納武單抗)

2018年6月15日,國家藥品監督管理局正式批準PD-1單抗藥物Opdivo(O葯)在中國上市,用於二線治療非小細胞肺癌。8月28日,正式登陸中國市場開始出售。這是中國第一款上市的PD-1抗體,也是全球第一款。美國FDA已經批準納武單抗用於黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌、頭頸癌、經典霍奇金淋巴瘤、肝癌、腎癌、MSI-H結直腸癌等癌症的治療。

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既然納武單抗已經在國內上市了,當然很多患者會關心納武單抗在國內的價格,據了解,納武單抗在國內的價格為40mg/10ml 4591元、100mg/10ml 9260元。以60Kg患者為例,一次需使用1支100mg/10ml和2支40mg/10ml,共18442元每兩周,一個月共36884元。售價均低於香港和周邊國家,香港價格為58868元。

②Keytruda (Pembrolizumab,派姆單抗)

2018年7月25日,默沙東的Keytruda(K葯)獲得國家藥品監督管理局正式批準在中國上市!成為了繼百時美施貴寶的Opdivo(1個月前剛在中國上市)之後第2個正式在中國上市的PD-1/PD-L1單抗類藥物。Keytruda已經獲得美國FDA批準用於多種癌症的治療,包括黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌、頭頸癌、經典霍奇金淋巴瘤、MSI-H實體瘤、胃癌、膀胱癌、大B細胞淋巴瘤、宮頸癌等。

那麼派姆單抗在中國售價為多少呢?據了解,售價顯著低於海外,僅為美國一半。派姆單抗在中國市場的的零售價為:100mg/4ml:17918 RMB,在美國,派姆單抗售價為:100mg/4ml:4800美金(33000RMB);在香港,派姆單抗售價為:100mg/4ml:30000港幣(26200RMB)。所以,派姆單抗在國內的售價只有美國的54%,香港的68%,應該算是全球比較低的價格了。

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③Libtayo(cemiplimab-rwlc)

2018年9月,美國FDA宣布批準賽諾菲(Sanofi)和再生元(Regeneron)聯合開發的Libtayo(cemiplimab-rwlc)上市,用於治療轉移性皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)或不能接受治癒性手術或放療的局部晚期CSCC患者。這是FDA批準的第一例針對晚期CSCC的療法。它同時是第三款獲得FDA批準的抗PD-1抗體,但還沒有在國內上市。

  • 獲批的CTLA-4盤點

Yervoy(Ipilimumab,伊匹單抗)

Yervoy是人細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CTLA-4)的阻斷抗體,2011年3月,美國FDA批準其用於治療不可切除或轉移性黑素瘤;2015年10月28日,FDA批準Yervoy用於減少黑色素瘤術後複發風險;2017年7月24日,FDA擴大適應症,將12歲及以上患有不可切除或轉移性黑色素瘤的兒科患者納入其中。

  • PD-1聯合CTLA-4聯合治療
  1. FDA批準Yervoy與 Opdivo聯合用於治療晚期腎細胞癌,以及微衛星不穩定性高(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)轉移性結直腸癌。
  2. 2015年10月1日,FDA批準用於BRAF V600野生型黑色素瘤的Opdivo+Yervoy方案;
  3. 2016年1月23日,Opdivo+ Yervoy方案獲得FDA對BRAF狀態不可切除或轉移性黑色素瘤的批準;
  4. 2018年4月16日,FDA批準Opdivo+ Yervoy聯合用作中度和低風險晚期腎細胞癌患者的一線治療;
  5. 2018年7月11日,Opdivo+低劑量Yervoy組合批準用於既往治療的MSI-H / dMMR轉移性結直腸癌。

在對抗癌症的艱難路線上,免疫療法取得的巨大成就給世人看到了癌症「治癒」的希望,但是還有很多難題仍未攻克,例如如何才能激活自身的免疫系統,尤其是T細胞來對抗癌症,因為T細胞就是攻擊癌細胞的主力,在免疫治療這條路線上還有很多困難需要戰勝。即使癌症無法治癒,但我們堅信癌症成為慢性病就在不遠的將來!最後,致敬兩位諾貝爾醫學獎獲得者及奮戰在癌症治療路線上的所有工作人員!

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