瘧原蟲能殺癌細胞？真相在這裡……

近日，一則中國科學院「SELF格致論道」講壇的演講影片引發了社會大眾的廣泛關注。在1月23日的演講中，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院陳小平教授介紹了一個重磅消息：瘧原蟲可成為抗癌生力軍。

陳小平教授和他的團隊致力於研究通過瘧原蟲來治療癌症，目前有30多例病人接受了瘧原蟲抗癌的治療，10例已經觀察了一年多，其中5例有效，2例可能已被治癒。

? 陳小平團隊。

這一研究成果並非最新出爐，早在2017年，陳小平就已經對外作初步報告。此次演講再次引發社會熱議。為何引發瘧疾帶來痛苦的瘧原蟲可以抗癌？

? 影片：陳小平教授在1月23日中科院「SELF格致論道」講壇上演講。

近日，南報君聯繫到了陳小平教授團隊，講述瘧原蟲抗癌的背後原理——

瘧疾和愛滋病、結核病一起被稱為「世界三大傳染病」。瘧疾的病原體就是瘧原蟲，它有很多種類，有蛇類的瘧原蟲，鳥類的瘧原蟲，猴類的瘧原蟲，還有人的瘧原蟲。人的瘧原蟲也有好幾種，其中比較厲害的是惡性瘧原蟲，一旦被這種瘧原蟲感染會導致死亡。

電視劇《康熙王朝》講到，康熙曾三次親征噶爾丹，其中一次親征過程中得了瘧疾，差一點要了他的性命。幸好有法國的傳教士給他帶來了金雞納霜，也就是奎寧，他吃了之後很快就好了，最後戰勝了噶爾丹，這是歷史上比較有名的有關瘧疾的故事。

? 《乾隆平定準部回部戰圖》。

1985年，還在中山醫科大學讀研究生的陳小平在流行病學課程上發現：

「好像哪裡多瘧疾，哪裡的癌症死亡率就低。難道瘧疾有抗癌的功效？」

從那時候起，他「瘧原蟲抗癌」的初心就誕生了。

有了這個閃過的念頭後，陳小平開始留意流行病學的有關數據。2004年起，陳小平的研究團隊從公開的各種資料庫中獲得了全球瘧疾病例數、癌症死亡率及經濟等其他數據，同時與美國哈佛大學的統計學教授合作進行全球的流行病學分析。

他們通過先進的統計模型剔除了各種可能的混雜影響因素，例如相關國家的人均預期壽命、經濟水準、地區因素、時間因素和瘧疾流行趨勢等因素的影響。

他們分析了各國50多年的瘧疾發病率縱向數據，以及年齡糾正後的癌症死亡率的縱向數據的相關關係，最終發現，瘧疾的發病率與癌症總體死亡率之間確實存在顯著的負相關關係。進一步的分析還發現，瘧疾發病率與肺癌、乳腺癌、胃癌、結腸癌等單個實體腫瘤的死亡率也呈顯著的負相關關係。

? 瘧疾發病率與癌症死亡率的分布圖，顏色越深表示發病率或死亡率越高。

也就是說，從全球流行病學數據分析結果看來，確實哪裡有瘧疾流行，哪裡癌症死亡率就低，瘧原蟲可能真的是癌症的天敵。

與此同時，陳小平團隊通過一系列的小鼠實驗尋找著科學的答案。

在這一系列實驗中，他們把小鼠分為兩組：一組隻接種癌細胞，另一組接種癌細胞之後還接種瘧原蟲。研究人員比較兩組小鼠腫瘤的生長曲線，然後解剖兩組小鼠觀察腦、肺、肝等重要器官是否有腫瘤轉移病灶，並比較兩組小鼠的生存率曲線。

最後證明，瘧原蟲感染顯著抑製惡性實體腫瘤的生長和轉移，顯著延長肺癌、肝癌、乳腺癌、結腸癌等實體腫瘤荷瘤小鼠的壽命。

? 瘧原蟲的一生。

這一現象背後的機理是怎樣的呢？其實真正的「幕後英雄」是人體的免疫系統。陳小平介紹：

以小鼠為例，癌症小鼠感染瘧原蟲之後，其免疫細胞，例如負責天然免疫的NK細胞和DC細胞就會被激活，並誘導這些細胞釋放細胞因子，殺滅一部分癌細胞。

然後，癌細胞會釋放腫瘤抗原，並與細胞因子一起激活腫瘤特異性的CD4 T細胞和CD8 T細胞，這些腫瘤特異性免疫細胞激活之後會更有效地殺死癌細胞。

同時，腫瘤組織中起到抑製抗腫瘤免疫反應的「反作用」細胞（如Treg細胞、MDSC細胞等）也會被瘧原蟲感染所抑製，因而解放了腫瘤組織中的免疫抑製微環境，並促進T細胞進入到腫瘤中去，從而更加高效地殺死癌細胞。

打個比喻↓

腫瘤會釋放一系列信號，對免疫系統施行催眠。而瘧原蟲感染強烈地喚醒和激活了免疫系統，讓免疫系統去識別、殺滅腫瘤，因此可以形象地說，瘧原蟲借「刀」殺死癌細胞。

陳小平介紹，實驗中，有部分荷瘤小鼠被完全治癒，給治癒了的小鼠接種同種癌細胞，則不能再長出腫瘤，而接種不同的癌細胞則成瘤，說明治癒小鼠有腫瘤特異性的免疫記憶存在。

進一步的研究還發現，瘧原蟲感染還能非常顯著地抑製腫瘤血管的生成，切斷來自腫瘤血管的營養供應，讓癌細胞「餓死」。

? 左：肺癌小鼠的腫瘤細胞；右：瘧原蟲切斷腫瘤營養供應。

小鼠實驗的成功，並不意味著在人體上就能見效，還得進行臨床實驗。2016年起，陳小平研究員團隊與鍾南山院士團隊等合作，在多家醫院開展瘧原蟲免疫療法治療晚期實體腫瘤的臨床試驗。

陳小平介紹，治療的方法就是給癌症患者打一針，打入1毫升含有瘧原蟲的紅細胞。這一針瘧原蟲的紅細胞可以在患者體記憶體活一兩年。結果令人興奮：在最初的10例患者中，研究人員觀察到5例有效，其中2例可能已經被治癒。

治癒就是治癒，為什麼說可能被治癒？這是因為，在醫學上驗證一個療法的效果，有一個重要的指標，就是還要觀察5年的時間看癌症是否複發。而目前這項研究中，對最早的患者的觀察也就差不多2年，說徹底治癒還為時過早，但團隊對此充滿信心。

現在來說說這 2 例可能被治癒的案例：

可能被治癒的其中1例，是一名晚期肺癌患者，之前經多個療程的靶向治療後，產生了耐葯，也就是說「無藥可救」。在接受瘧原蟲療法治療後1個月余，他頸部的轉移腫瘤病灶消失了，肺部原發病灶的性質發生改變，由原來的「螃蟹狀」變為「斑塊狀」。

經微創手術切除原發腫瘤後，醫生髮現這一原發腫瘤失去了惡性腫瘤的表觀特徵，表面形成了包裹，病理切片檢查發現腫瘤內有大量的免疫細胞（包括T細胞）浸潤。這是人體免疫系統發揮了作用的證據。

療程結束後，這個患者經PE-CT檢查發現，他全身已無腫瘤病灶，過上了正常人的生活，觀察1年多無腫瘤複發現象。

另1例患者是晚期攝護腺癌伴多發性骨轉移的患者。治療前，他的骨轉移部位疼痛嚴重，不能正常走路，要口服止痛藥，並且對常規抗癌療法已經耐葯。

接受瘧原蟲免疫療法治療1個多月後，他的疼痛消失，恢復了正常走路，結束療程時已經無任何癥狀，出院後完全恢復正常生活，幾個月後複查，發現攝護腺癌原發病灶的代謝活性消失，觀察1年無複發現象。

? 上圖拍片時間：2018年4月25日；下圖拍片時間：2017年8月30日。

在已經是晚期的癌症患者身上再種上瘧原蟲，是否會導致病情雪上加霜？研究人員解釋：

「 瘧原蟲免疫療法的副作用是發熱和貧血，但我們用青蒿素控制瘧原蟲的密度在較低的水準，可以讓患者不發熱，不出現貧血。在療程結束時，可以用抗瘧葯徹底清除瘧原蟲。 」

通過小鼠模型證明瘧原蟲感染具有抗癌功效，並初步闡明其免疫和分子機理之後，陳小平團隊把瘧原蟲免疫療法推進到臨床試驗階段。目前，團隊正在進行第二期臨床試驗的志願者招募，預計招募200例左右的患者。

同時，他們還進一步改造瘧原蟲，並利用瘧原蟲蛋白開發出一系列新型癌症免疫療法。詳情戳↓（滑動翻看）

癌症疫苗是癌症免疫治療領域的一個重要組成部分，但過去的癌症疫苗研究不算很成功，其原因之一是科學家沒有找到很好的癌症疫苗載體。陳小平團隊發現天然瘧原蟲具有良好的抗癌功效之後，就著手開發以瘧原蟲為載體的新型治療性癌症疫苗。

他們把腫瘤抗原（如肝癌細胞常表達的GPC3）基因克隆到瘧原蟲的基因組，讓瘧原蟲穩定表達腫瘤抗原，因而開發出新型癌症疫苗。

這種疫苗比天然的瘧原蟲在治療小鼠肝癌的實驗中具有更好的療效，並且沒有觀察到副作用的增加。這是世界首次探索利用瘧原蟲作為癌症疫苗的載體，其研究成果有望成為攻克癌症治療的突破口。

此外，利用瘧原蟲，還可以開發出先進的CAR-T細胞技術。CAR-T細胞技術是目前國際上非常火熱的癌症免疫治療新技術，其原理是為免疫細胞裝上能夠特異識別腫瘤細胞的「導航」，從而驅使免疫細胞殺死狡猾的癌細胞。

但目前，CAR-T細胞技術僅在血液腫瘤的治療中有顯著的療效，而在實體腫瘤的治療中幾乎無效。其中的原因之一是實體腫瘤中沒有廣譜而又特異的靶標。

但神奇的是，惡性瘧原蟲有一種蛋白質叫VAR2CSA， 它可與各種不同類型的人類癌細胞相結合，但不與人的正常組織和細胞結合。

利用這種瘧原蟲蛋白作為「導航系統」，陳小平團隊首次開發出全球首款廣譜特異的CAR-T細胞。在體外實驗中證實，該CAR-T細胞可以結合多種不同類型的人類癌細胞，但不與正常人的組織和細胞結合。在小鼠肺癌模型中，這一CAR-T細胞證實有顯著的療效。研究人員希望，未來這種新型CAR-T細胞技術可能會在治療實體腫瘤方面獲得重大突破。

? 影片：陳小平最初作此研究的想法是怎樣產生的？

抗擊癌症研究有了新進展振奮人心，但業界也有不同聲音。

新浪微博博主、實名浙江大學教授、科學作家@王王王立銘 7日發布文章稱，質疑瘧疾發病率和癌症死亡率的負相關關係：「至少從流行病學的角度，在人群範圍內看不到發生瘧疾和癌症死亡率下降之間的關係。陳老師研究的理論基礎，本身就是成問題的。」

他的論據是：陳小平的演講用了這麼一張圖↓

左邊深的右邊比較淺（特別非洲中東印度那裡），對比非常醒目！

他表示，陳小平用了一張假圖，不可能是癌症死亡率圖。美歐澳那幾個地方確實是癌症高發的熱點區域（這主要是受人均壽命提高的影響），但是因為他們醫療水準的因素，癌症死亡率遠遠不是全球最高的。

作為對比，他搜出2008年世界衛生組織發布的全球癌症死亡率（年齡矯正後，分性別）↓

他表示，陳小平的研究的整個開端，大概率是一個錯誤，一個歷史的誤會。他又查出陳老師2017年發表的論文，也就是演講裡呈現過的數據分析↓

簡單來說，這個表格呈現的是世界上100多個國家當中，瘧疾發病率和癌症死亡率隨時間變化的趨勢，有沒有負相關。通俗來說就是，一個國家如果瘧疾發病率持續下降，那癌症死亡率是不是持續上升，或者反過來。這個比較方法，和陳教授演講中用到的直接比較不同國家的辦法其實要更可靠一些（因為相對來說更好的控制了不同國家制度風俗衛生系統等因素的影響）。

但結論還是很不樂觀的：整體而言兩個趨勢的有非常微弱的負相關性（相關係數只有-0.2左右）。可以說，基本沒有關係。

1. 科學是開放的。「瘧原蟲治癒癌症」是個科學猜想，值得研究，邏輯很類似一百多年前的「科利毒素」。

2. 還是早期研究。目前參與人數還太少，也沒有正式的臨床研究論文，所以療效和副作用都屬於未知。

3. 在臨床數據發表之前，自媒體向大眾宣傳「瘧原蟲是抗癌神器」是不合適的，用「治癒」這個詞更是嚴重誤導。

4. 對新診斷患者，不應該作為治療的首選方案。對於標準治療已經失敗的患者，可以作為選擇之一去了解，但需要降低預期。

采寫 | 南方日報、南方+記者 李秀婷

來源 | SELF格致論道講壇（SELFtalks）、魔都囡（modunann）、菠蘿因子（checkpoint_1）、新浪微博@王王王立銘 等