從一張餐巾紙到自主抗癌新葯

2018年9月5日，國家藥品監督管理局(NMPA)通過新建立的優先審評審批程序批準了由和記黃埔醫藥（上海）有限公司（以下簡稱「和記黃埔醫藥」）自主研發並擁有全球知識產權的治療轉移性結腸癌(mCRC)的1類新葯呋喹替尼(HMPL-013, Fruquintinib)膠囊（商品名「愛優特」）上市。這是我國「重大新葯創製」國家科技重大專項的又一里程碑式的成果。

結腸癌(ColorectalCancer，CRC)是消化道惡性腫瘤的一種，好發於乙狀結腸和直腸的交界處附近，男性高發，發病率約為女性的2-3倍。由於煙民人數眾多以及某些地區的飲食習慣問題，我國的結腸癌形勢十分嚴峻，發病率和死亡率在全部惡性腫瘤中均排名第五，每年新發病例超過37萬人，死亡病例超過19萬人，而且近一半病例發現即為晚期。而且結腸癌手術後極易複發且極易轉移，而轉移性結腸癌的治療主要以以氟尿嘧啶類藥物、奧沙利鉑(Oxaliplatin)和伊立替康(Irinotecan)為基礎的化療和近年來興起的抗血管內皮生長因子(VEGF)治療和抗表皮生長因子受體(EGFR)為主的靶向治療。

然而眾所周知，化療藥物毒副作用巨大，且單葯有效率不超過20%；而主流靶向治療藥物又存在激酶選擇性問題，直接帶來了並不令人滿意的有效率（但顯著高於化療藥物）和相當大的副作用，患者往往用藥幾天就因為無法耐受而停葯，而頻繁的停葯又會影響療效和進一步惡化患者的身體狀態。因此雖然靶向治療和化療聯用可以對轉移性結腸癌達到60-70%的有效率，再加上發現晚和用藥貴方面的原因，我國轉移性結腸癌患者的生存質量一直相當堪憂，五年生存率僅為31%，研發治療轉移性結腸癌的新葯迫在眉睫。

時間退回到2005年的某個上午，剛剛加入和記黃埔醫藥的蘇慰國（他是1977年恢復高考之後的第一批大學生）要去出差，在咖啡廳和化學部總監閑聊，到即將去機場的時候靈感突發，於是就在一張餐巾紙上隨手寫下了一個結構式交給了那位總監，這是一種可以強效抑製血管內皮生長因子受體(VEGFR)1、2、3，從而抑製對腫瘤供血的血管的生成，最終「餓死」腫瘤細胞的小分子，而且這種物質被認為具有前所未有的極高的激酶選擇性，可以克服主流靶向藥物的缺點。

呋喹替尼結構式

一周以後，那位總監告訴蘇慰國，新物質已經被合成出來，並且初次評估結果非常理想。因為評估數據表明，這種新物質有望成為同類藥物中療效最好、副作用最小且耐受新最佳的藥物。於是從那時候開始，這種新物質——呋喹替尼就踏上了長達13年的漫漫征途。

2011年，呋喹替尼終於獲批開始臨床試驗。I期臨床試驗入組40名患者，Ib期臨床試驗入組62名患者，而在最為關鍵的III期臨床試驗（也就是關鍵性註冊研究FRESCO）中則納入了416名患者，最終於2017年3月宣布研究獲得成功，並向NMPA提交了上市申請。

臨床試驗表明，呋喹替尼的激酶選擇性能夠大幅降低脫靶毒性，且藥物暴露量足以完全抑製VEGFR，並顯示出和其他化療和靶向治療方法聯用的潛力。對於既往接受過二線以上標準化療，且治療失敗，癌細胞發生轉移的患者，採用傳統的曲氟尿苷/鹽酸替比嘧啶療法的患者無進展生存期中位數為2.0個月，總生存期中位數為7.8個月，而接受呋喹替尼單葯治療的患者的無進展生存期中位數和總生存期中位數則分別達到了3.7個月和9.3個月，疾病控制率超過62%；而對於既往未接受過靶向治療的患者而言，呋喹替尼則將他們的總生存期中位數提高到了10.7個月。而且在現有臨床報告中，呋喹替尼的不良反應可控，未見嚴重非預期安全信號。呋喹替尼的FRESCO成果被全文發表在了影響因子超過47分的頂尖國際期刊《美國醫學會雜誌》(JAMA)上，成為了第一篇全文發表在JAMA上的中國抗腫瘤新葯臨床研究論文。

當然，呋喹替尼也不是完美無缺。目前它只是被NMPA批準用於傳統二線化療或靶向治療失敗之後的三線治療，暫時還沒有被納入轉移性結腸癌治療的標準用藥方案，其在二線以上的用藥效果尚待進一步的臨床試驗來驗證。呋喹替尼下一步的發展當然也包括聯合用藥，目前，相關的臨床試驗已經展開。

值得一提的是，2013年，在呋喹替尼尚在臨床試驗階段之時，國際製藥巨頭美國禮來(Lilly)就伸出了橄欖枝，與和記黃埔醫藥達成了戰略合作——由禮來負責呋喹替尼的銷售。實踐證明，這種藉助國際製藥巨頭的力量打開市場的做法是卓有成效的——在禮來（中國）的支持下，和記黃埔醫藥已經開始了基於呋喹替尼的晚期胃癌二線治療方案和晚期非小細胞肺癌三線治療方案的臨床試驗，前者已經進入III期臨床試驗階段；更為可喜的是，藉助禮來的能量，呋喹替尼已經在美國開始了針對包括轉移性結腸癌在內的多種適應症的I期臨床試驗，有望走向國際市場。

讓新葯「用得上」、「用得起」和「用得好」是事關人民群眾切身利益的大事，也是事關「健康中國」戰略的大事，而呋喹替尼正是這樣的好葯，它是我國醫藥企業在國家科技重大專項支持下自主創新的重大成果，也是我國新葯審批制度改革的重大成果。隨著這些創新活力和改革紅利的不斷釋放，越來越多擁有完全自主知識產權的國產原研葯必將層出不窮，為人民的美好生活注入越來越多的正能量。