雖然，目前醫藥學界已有較多是基於核心蛋白變構調節劑（CpAMs，也有文獻稱衣殼組裝調節劑）進而開發全球慢性B肝在研新藥，但CpAMs是否可以清除B肝表面抗原（HBsAg）、B肝e抗原（HBeAg）和或cccDNA尚需長期研究。
B肝全球新藥2項靶點，CpAMs/RNAi，作用機制有何區別
在研B肝新藥ABI-H0731也是基於CpAMs靶點，以往在一項雙盲、安慰劑對照研究裡，有38名非肝硬化患者被隨機分配接受ABI-H0731或安慰劑治療，每日1次，連續給藥28天。在第二項研究裡，對單純的B肝e抗原陽性患者，每日給予Vebicorvir（英譯：維比科韋 VBR，或ABI-H0731）300毫克，聯合恩替卡韋或恩替卡韋聯合安慰劑治療。
與恩替卡韋+安慰劑治療相比時，研究人員發現，vebicorvir+ETV的聯合方案在第12周時，HBV-DNA和HBV-RNA均顯著下降。在最近的一次研究數據中（NCT03576066），100%的B肝e抗原陰性慢性B肝患者（n=18），在接受每日1次的300毫克vebicorvir+ETV、TDF或TAF治療48周以後，HBV-DNA和pgRNA水準，在病毒學上受到抑製小於20 IU/mL。
所以，目前看來全球基於使用衣殼抑製劑這個靶點聯合NAs，導致大幅度降低HBV-DNA水準是具有可能性的，已有一項三期研究正在準備當中。當然，回到開篇提及，這種基於衣殼抑製劑（CpAMs）的在研B肝新藥是否可以清除B肝表面抗原、B肝e抗原和或cccDNA，都還需要長期隨訪跟蹤研究。除了目前全球基於CpAMs開發在研新藥眾多外，基於RNAi干擾也被廣泛應用在在研新藥的研發。
RNA干擾是如何影響HBV的呢？
RNA干擾（RNAi），它可以直接靶向HBV轉錄物，並且誘導其降解。RNAi屬於一種高度特異和高效的轉錄後的基因沉默方法。合成的小干擾RNA（siRNA）通過降解mRNA干擾特定靶基因的表達。和RNA治療不同的是，siRNA可以抑製B肝表面抗原的產生，並可能通過快速降低B肝表面抗原和破壞免疫耐受，進而導致免疫應答恢復。
這種研究藥物的一個主要限制是，給藥問題和對cccDNA缺乏減少。而反義寡核苷酸是和靶轉錄物互補的小核酸，它是主要通過核糖核酸酶H裂解的空間位阻和或RNA降解來發揮作用。比如，以前的研究藥物ARC-520，它在兩項隨機、多中心研究中，對象是B肝e抗原陰性或者陽性的使用核苷類藥物（NA）患者。
在和安慰劑組相比時，研究人員發現，高劑量組（2毫克/千克 ARC-520+NAs）的B肝表面抗原水準顯著降低，B肝e抗原陰性患者的B肝表面抗原水準平均降低了0.38 log IU/mL，而B肝e抗原陽性患者的B肝表面抗原水準平均降低了0.54 log IU/mL。這種降低持續了大約85天。此外，JNJ-3989（以往稱）ARO-HBV，它是一種經過修飾的RNAi，含有2種RNAi，它們都和N-乙酰半乳糖胺結合，以促進肝髒的攝取。
這種B肝在研新藥JNJ-3989（ARO-HBV），可誘導慢性B肝患者的HBV-DNA和B肝表面抗原的快速下降。在最近的研究數據中顯示，在39%（15/38）的慢性B肝患者中，注射恩替卡韋或TDF的JNJ-3989，可使B肝表面抗原持續下降大於或等於1log 10 IU/mL（以上試驗數據來自：截至2020年12月28日，韓國首爾延世大學醫學院內科科研人員，發表於《國際分子科學雜誌》(International Journal of Molecular Sciences)）。返回搜狐，查看更多
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