B肝在研新藥免疫療法，難度高於其他藥物，兩大分支先天性適應性_細胞

全球慢性B肝新藥開發也有難易之分，什麽靶點新藥科研難度更高，相信也是大部分人希望知道的，進而了解部分在研的臨床研究藥物未來通過III期臨床概率。最近已有報導了一種II型HBV核心抑製劑分子EDP-514在小鼠模型中的結果。

B肝在研新藥免疫療法，難度高於其他藥物，兩大分支先天性適應性

B肝在研新藥EDP-514，可以降低HBV-DNA和HBV-RNA，並使B肝表面抗原和e抗原水準略有下降。EDP-514在與恩替卡韋、替諾福韋前藥、或I型HBV核心抑製劑GLS4聯合應用，具有協同抗病毒作用。目前，全球基於這項靶點開發的還有CpAM化合物中的AB-423、ABI-H0731、JNJ-56136379和JNJ-6379。其中，ABI-H0731與恩替卡韋聯合應用的第1期試驗提供了安全性和有效性。

數據表明，該藥物耐受性良好，HBV-DNA和HBV-RNA水準降低。當聯合使用核苷酸類似物（NAs）與口服JNJ-6379（CpAM）250毫克治療12周，並在第1天、第29天、第57天皮下注射3次200毫克的JNJ-3989（RNAi）時，觀察到B肝表面抗原水準的顯著下降。當然，總體上以上研究藥物的開發還是較為順利的，在多靶點開發新藥過程中，使用免疫療法研發B肝藥物難度頗大，科研難點也比較多。

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具體來看，由於成人急性B肝病毒感染恢復屬於自發的，主要依賴於廣泛和多特異性的免疫反應。先天性免疫反應在B肝病毒感染自然清除中的作用還不十分清楚。然而，最近在臨床醫學雜誌期刊發表的研究表明，自然殺傷細胞（NK）在早期B肝表面抗原清除中起作用，而其他天然免疫細胞可能參與免疫活動的調節。

B肝病毒複製的非細胞溶解抑製，可能是導致病毒血症在症狀出現之前下降的原因，可能是由NK和NKT細胞分泌的IFN介導的。動物實驗研究表明，HBV特異性細胞毒性T細胞反應（CTL）對病毒蛋白（如B肝核心抗原HBcAg）具有較強的多克隆性，對清除感染的肝細胞至關重要。B肝表面抗體，則負責清除遊離病毒離子並防止其附著在肝細胞上。

慢性B肝病毒感染的進展，似乎是功能失調的B肝特異性免疫反應的結果。由於NK細胞和漿細胞樣樹突狀細胞（PDC）缺乏或功能失調，感染開始時的固有免疫反應不夠強大，造成IFN-α缺乏。下遊，樹突狀細胞（DC）等抗原提呈細胞的成熟被高水準的B肝表面抗原或e抗原破壞，誘導機體耐受。此外，由於促炎性細胞因子的存在，單核細胞/巨噬細胞、NK、NKT和T細胞（包括調節性T細胞），浸潤引起的肝髒慢性炎症有助於免疫病理學。

此外，CTL反應範圍窄、單特異性，在清除感染肝細胞方面不夠充分。肝內CD8+T細胞表達PD-1，這說明在同源抗原表達的存在下，它們可能會變得筋疲力竭。簡單的講，任何希望激活免疫反應的新療法，都屬於以促進感染肝細胞死亡、避免肝細胞感染、建立長期病毒控制為目標的，更重要的是消除cccDNA庫。

科研經驗證明，B肝表面抗體的出現，無論是自發的或抗病毒誘導的血清轉化，都不一定能消除肝細胞中任何殘留的cccDNA池。如果這部分患者接受了免疫抑製治療來治療炎症性疾病或淋巴瘤（類固醇、美羅華等），那麽，失去免疫控制可能會導致B肝病毒重新激活。所以，當前任何針對B肝病毒的免疫治療方法必須能夠促成真正的功能性治愈，但同時還要注意潛在的不受控制的肝髒耀斑和自身免疫現象。

小番健康結語：全球有多靶點開發慢性B肝新藥的趨勢，其中，建立在免疫新療法開發B肝藥物的難度較大，目前有兩個方向或稱免疫反應的兩個分支，即先天的和適應性的，都可以作為目標，試圖克服以上提到的免疫失敗問題。包括Toll樣受體激動劑、維甲酸誘導基因-1（RIG-I）激動劑、干擾素基因刺激劑（STING）激動劑以及治療性B肝疫苗，均屬於此類靶點新藥開發範疇。

以上關於在研B肝新藥II型HBV核心抑製劑EDP-514小鼠模型及聯合應用數據，以及免疫療法開發新藥觀點已發表於2020年10月1日臨床醫學雜誌期刊上。返回搜狐，查看更多

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