浙大學者發現：「生物力」助免疫細胞精準識別腫瘤

2019-02-21 14:31 | 浙江新聞客戶端 | 記者 曾福泉 通訊員 柯溢能

腫瘤免疫療法為癌症治療帶來了革命性的突破。在許多免疫治療方法中，人體內負責識別並消除腫瘤細胞的「警察」——T細胞扮演了關鍵角色。T細胞究竟如何精準識別出腫瘤細胞？浙江大學科學家的一項最新研究揭示了「生物力」在此過程中的重要作用。這項研究為未來尋找腫瘤新抗原以及基於新抗原的T細胞免疫治療提供了基礎理論和技術支持，相關論文已發表在國際知名期刊《分子細胞》上。

生物力讓T細胞受體和腫瘤細胞表面抗原「鎖」在一起，就像用力拉魚竿可以讓魚和魚鉤更加吃緊。

T細胞這個「警察」要抓出腫瘤細胞，靠的是識別後者表面由基因突變所產生的新抗原。然而，人體內的抗原種類浩如煙海，那些需要被清除的抗原和人體自有的抗原差別極小。怎樣讓T細胞迅速、準確地找到目標，不誤傷無辜，是免疫學領域中最核心的問題之一，也是未來臨床基於T細胞的免疫治療的關鍵之一。

陳偉團隊開展實驗。盧紹慶 攝

浙大醫學院基礎醫學系陳偉教授團隊經過多年研究，發現了生物力的神奇威力——T細胞與腫瘤表面抗原相互作用後，生物力促使這些抗原的結構發生變化，讓兩者更密切地「鎖」在一起。「就像用力拉魚竿能讓魚和魚鉤更加吃緊。」陳偉說。而對於那些無需清除的抗原，生物力會迅速將其與T細胞分開，削弱它們之間的相互作用。通過生物力，腫瘤細胞和正常細胞在生物學上的差異被放大了。

這個神秘的生物力到底是什麼？它看不見摸不著，在傳統生物學研究中常常被忽略。「實際上，血流的剪切力，爬行中細胞骨架產生的拉力， 細胞與細胞之間的粘附力等都可以作用在細胞及相關蛋白分子上。」陳偉說，這一參與到細胞相互作用及信號傳導中的力不可小視。以本研究而言，生物力放大了腫瘤細胞和正常細胞在生物學上的差異，讓我們看到了T細胞識別抗原的內在規律。

測量和刻畫出生物力的面貌並不容易。陳偉組建來自生物、物理、化學、工程、計算機等領域的科研團隊，開展醫工信交叉研究。科研人員搭建了單分子檢測儀器，定量檢測了一個T細胞受體和一個抗原分子之間生物力作用下的結合的時間，並測得細胞在尋找抗原的最佳力值和結合時間。

陳偉（左一）團隊。盧紹慶 攝

課題組還利用單分子磁鑷技術直接觀測到抗原呈遞分子13納米左右的力致構象變化。「要在納米級直接動態觀測蛋白構象變化，特別是生物力作用下的蛋白質構象變化，單分子力學操控技術是一個更加直接、有效的方法，這也是去年諾貝爾物理學獎『光鑷』技術的重要應用之一。」陳偉說。

本研究結果不僅為T細胞精確識別不同抗原提供了重要的理論依據，同時對新生抗原的精確預測、新興免疫治療藥物的開發——特別是基於新抗原的TCR-T細胞免疫治療的研發——以及優化疾病臨床免疫治療方案提供了關鍵的基礎理論和技術支持。陳偉表示，利用這一規律，找到特異性識別腫瘤的T細胞並加以擴增，使其能夠更有效的殺傷腫瘤細胞，將成為未來腫瘤免疫治療特別是實體瘤的臨床研究的重要方向之一。