注射細菌的非經典癌症免疫治療仍有價值！

2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予 James P. Allison 和 Tasuku Honjo。獎勵他們在通過抑製負向免疫調節的癌症免疫治療方法的重要貢獻。

▲ 相關閱讀：美日兩位科學家獲2018年度諾貝爾生理或醫學獎

2018年醫學生理學諾貝爾獎給了腫瘤免疫治療，但是腫瘤免疫治療的概念早在100多年前就由美國學者提出，而且進行了1000多患者的臨床使用。

最早使用的策略就是直接注射細菌，當然效果有好有壞，且存在一定副作用，後來逐漸變成注射死亡的細菌。

不過，這種直接注射活細菌的癌症治療方法仍然有人在研究，而且發現有很不錯的效果，這提醒人們應該對這種經典免疫療法重新認識。

2018年9月30日，在美國癌症免疫治療會議上，最新報導了一項小規模的臨床試驗，發現直接向腫瘤組織內注射活細菌確實對一些患者可以產生效果。

雖然對這種注射細菌方法的安全性依然存在疑問，但考慮到許多患者對癌症治療方法產生耐受或無效的現實，細菌注射等療法仍然值得臨床學者的重視。

1890年代，被譽為腫瘤免疫性開山鼻祖的美國腫瘤學家William Coley開始給無法手術的癌症患者注入被殺死的細菌混合物，這種混合物的名字叫Coley毒素。在他從業40多年時間裡，Coley一共治療了超過一千名病人，其中大約500人接近完全緩解。

Coley毒素的名氣越來越大，包括美國，英國，比利時，中國在內的許多國家也開始使用該療法。Coley毒素的癌症治療方法在美國直到1960年代還被銷售，但是其他醫生質疑Coley的結果，後來隨著化療和放療成為癌症治療的標準方法，這種方法逐漸被淘汰。

Coley當時並不知道毒素是如何起作用的，他只能慢慢摸索。但在治療的過程中Coley總結了對於療效非常關鍵的幾個因素：

1. 產生療效最關鍵的是能夠模擬人體的急性感染狀態，病人高燒是產生療效所必須的。

2. 在治療的前一兩個月病人必須每天注射或者隔天注射毒素。為了避免免疫耐受，注射的劑量必須依據病人的反應逐漸提高。

3. 最好對原發或者轉移腫瘤進行瘤內注射 (腫瘤可及的情況下)。

4. 為了防止複發，必須在腫瘤消失後依然每周注射並連續治療6個月以上。
   

多名癌症科學家組成的團隊4年前根據研究提出，細菌注射可能成為治療癌症的有效方法。

這一思路和經典的Coley毒素有區別，首先是活細菌，其次是直接注射到腫瘤部位。

他們先使用狗進行的實驗發現，16隻癌症狗進行去除毒素基因的活細菌注射後，6隻狗的癌症產生了顯著效果，癌症體積縮小或消失。

在動物實驗成功基礎上，研究小組給一位53歲女性平滑肌瘤癌症患者進行試驗，結果腫瘤體積也明顯縮小。但這名患者後來還是尋求了其他治療方法。

德克薩斯大學MD安德森癌症中心臨床腫瘤學家Filip Janku等4年前開始組織了更大規模的臨床試驗。

23個晚期癌症患者，包括乳腺癌和惡性黑色素瘤，進行了單次腫瘤單次注射梭狀芽胞桿菌1萬至100萬芽孢——一種休眠狀態的細菌。

雖然都是在腫瘤局部注射細菌，但對非注射部位的腫瘤也產生作用，成像檢查發現，非注射部位的腫瘤仍然停止了生長。

研究小組認為，對細菌芽孢產生的炎症反應可能是抗癌免疫活性的原因。

11名患者出現炎症反應特徵，如發燒、疼痛和局部組織腫脹。細菌瘤體內注射治療的策略很新，科學家還不確定有效注射劑量，注射劑量是最重要的安全影響因素。

試驗中發現，2例注射6次最高劑量的患者發生了組織壞疽和敗血症，1例發生嚴重的膿毒症。

Janku說，「我們沒有深入機制研究，和許多入侵微生物一樣，注射的細菌能夠分解腫瘤細胞釋放的多種酶，能引起腫瘤局部的免疫炎症反應，但這種過程的細節仍然不清楚」。

加拿大免疫學家Dzana Dervovic也認可這種方法，如此高比例患者腫瘤可以保持穩定不生長，說明這種方法發揮了治療作用。他還對患者產生髮燒反應有特殊興趣。

這畢竟是初步臨床研究，沒有從患者存活時間上來證明其效果，還不能明確這種效果的長期作用如何，但結果顯示了瘤體內注射活細菌方法的安全性，提供了初步抗腫瘤效果的證據。

目前研究小組正在準備將這種方法和其他免疫檢查點抑製劑方法進行聯合治療的試驗。

Roberts N J, Zhang L, Janku F, et al. Intratumoral injection of Clostridium novyi-NT spores induces antitumor responses[J]. Science Translational Medicine, 2014, 6(249):249ra111.

轉載本文請聯繫原作者獲取授權，同時請註明本文來自孫學軍科學網部落格。

注意！微信又雙叒叕更新了......

此次改版後，每個用戶最多可以設定12個常讀訂閱號，這些訂閱號將以往常的大圖封面展示。為了不錯過科學網的推送，請根據以下操作，將我們「星標」吧！

點擊「中國科學報」進入公號頁面→點擊右上角的 ··· 目錄 →選擇「設為星標」，搞定！

請按下方二維碼3秒識別