RNA干擾（RNAi）途徑實現基因沉默，目前已經被科學家證明可以有效抑製B肝病毒複製，而且RNAi應用前景十分廣闊。近期，小番健康也介紹了一種早期從實驗室推向人體臨床研究的ARC-520，該化合物再次登上自然雜誌，雖然該研究藥物多年前已被終止臨床。
B肝RNAi藥物開發現狀，沉默效力持久性，將來更適合規模化
在全球眾多不同方向開發B肝新藥的靶點中，RNA干擾無疑是較早被用在臨床研究的。RNAi可以通過減少所有病毒產生的mRNA，進而影響整個HBV生命周期。現有全球已批準的主要是兩大類，即核苷（酸）類似物和干擾素，它們都被科學家證明可以抑製HBV複製，但很少能夠清除引起HBV持續的共價閉合環狀DNA，也就是人們常說的B肝病毒複製模板cccDNA。
RNAi屬於一種基因沉默療法，它可以使一些病毒基因基於這項沉默技術，進而導致cccDNA失能。功能性治愈HBV，主要方向是實現B肝表面抗原（HBsAg）表達的喪失。由於RNAi技術開發出的一些研究藥物，前期顯示出可促使表面抗原持續下降，這也引起了科研人員的持續關注。這可能是實現功能性治愈HBV的一個潛在方法之一。
在RNAi應用在臨床前小鼠模型時，全球科研人員觀察到RNAi可減少肝細胞呈遞，顯示出RNAi聯合用藥的優勢，RNAi聯合治療性B肝疫苗可增強動物T細胞免疫力。所以，目前看來，RNAi除了能夠有效靶向所有病毒所產生的mRNA，即直接作用抗病毒作用機制以外，RNAi干擾類藥物未來還可能聯合免疫治療藥物，進而消除B肝病毒感染和整合的肝細胞，最終目標依然是提高功能性治愈率。
RNAi前景廣闊，從以上該方向藥物開發和聯用廣度，也可以看得出來。今天小番健康也有介紹，我國藥企自主研發的賀普拉肽與吉利德科學的Hepcludex（Myrcludex B）都屬於B肝病毒進入抑製劑，這個方向主要目的是防止HBV再次感染的一種新方法。不難看出，RNAi和病毒進入抑製劑，作用在B肝病毒生命周期的不同步驟，RNAi研究HBV新藥的主要優勢是不僅可以減少B肝病毒，並且還能抑製免疫反應的病毒蛋白。
在以往二十年裡，全球科學家已經證明合成siRNA和RNAi途徑的表達激活劑，可以在體內外沉默B肝病毒複製。例如，通過表達的B肝病毒靶向序列（如由HBV載體遞送的apri-miRNA表達盒編碼序列）獲得沉默效力的持久性，這對於治療慢性疾病是較為有意義的特性。當然，要想把這種方法轉化到臨床研究前，還需要以更廉價的方法生產病毒載體，避免宿主免疫力和肝細胞的有效傳導。
目前，非病毒製劑中合成抗HBV siRNA比靶向B肝病毒載體處在更先進階段，並已有正在進行臨床試驗當中。雖然，基於RNAi的ARC-520的臨床開發被終止了，但不影響其他該方向研究藥物的開發進度，目前來看，其他幾種已經推進到人體臨床研究的RNAi研究藥物中的臨床數據表明，HBV siRNA是安全且耐受性良好的。這些合成的候選藥物的潛在優勢是，它們未來可能更適合規模化，而且經濟的便於生產，RNAi研發藥物在將來可充當HBV治療組合中的基石。返回搜狐，查看更多
責任編輯：
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室