新冠病毒感染後的免疫能力，男女為何存在差異？

撰文 | 計永勝

責編 | 戴 威

與新冠肺炎死亡率相關聯的危險因素很多，例如年齡、基礎疾病等。越來越多的研究表明，男性和女性應對新冠病毒（SARS-CoV-2）感染產生的免疫應答也存在差異。

例如在新冠病毒感染早期，相比於男性年長者，女性年長者體內的T細胞活化水準比較高，並且女性血清中I型干擾素（IFN-a，具有抗病毒作用）水準在感染期間一直處於高位。這就造成新冠病毒感染更易給男性造成不良的臨床結果。已有研究顯示，男性感染者面臨的死亡風險是女性感染者的1.7倍。

那麽，造成這種免疫能力性別差異的生物學機制又是什麽呢？

2021年1月21日，美國耶魯大學免疫生物學系教授岩崎明子（Akiko Iwasaki）在《科學》發表觀點文章，對男女應對新冠病毒感染的免疫應答差異做了簡短討論 [2]。

眾所周知，男性和女性在遺傳上最大的區別就是性染色體不一樣。其中，女性的性染色體為兩個X，而眾多與免疫相關的基因就定位在X染色體上。多數情況下，女性的一條X染色體處於 “失活” 狀態，基因不表達。但是，也有例外，比如Toll樣受體-7（一種提升I型干擾素表達的調控蛋白）基因就能逃脫X染色體失活的禁錮，從而使女性的某些免疫相關基因表達量上升，提高女性應對新冠感染的能力。

除了遺傳，男女另一個明顯的不同就是激素。體外實驗和動物實驗表明，新冠病毒入侵宿主細胞所依賴的受體ACE2的表達受雌激素影響。雌激素也是多種先天性免疫細胞（巨噬細胞、單核細胞和樹突細胞等）基因表達和行使功能的調節因子，其受體存在於多種免疫細胞表面。

討論文章引用了華中科技大學同濟醫學院的一項研究，性激素對新冠症狀嚴重程度存在一定影響 [3]。該研究發現，非絕經期女性新冠感染者的臨床症狀比同年齡段男性感染者要輕微，治愈效果也更好；而絕經期女性感染者比非絕經期感染者的住院時間要長。該研究還發現女性體內抗苗勒管激素（AMH，反映卵巢儲備情況的激素）和雌二醇（E2，雌激素的一種）的濃度與新冠肺炎的臨床嚴重程度存在負相關性。

岩崎明子在討論文章中還提到衰老對男性和女性免疫機能的影響。文章指出，62歲到64歲期間，男性免疫細胞的基因表達會發生變化，先天性免疫應答相關基因表達上升，而獲得性免疫應答相關基因下降，這可能會引起男性年長者更易出現過激免疫反應，但獲得性免疫應答水準（如T細胞激活水準）下降。65歲後，男性體內的T細胞和B細胞的數量、比例會急劇下降。上述免疫系統的變化在女性體內要遲到5~6年。換句話說，男性的免疫機能衰老的比較早。

男性和女性對疫苗的免疫應答也存在差異。女性接種流感疫苗後體內產生的中和抗體水準高於男性 [5]。約翰·霍普金斯大學的一項研究顯示，男性感染新冠病毒後產生的抗體滴度高於女性 [6]。岩崎明子認為，男性體內較高的新冠病毒載量引起抗體產量提升，但這些抗體中和能力有限，甚至通過抗體依賴性增強作用（antibody-dependent enhancement）助推病毒入侵人體細胞。該觀點文章最後指出，了解男性和女性之間的免疫差異，有助於我們制定更好的新冠疫苗免疫策略。

參考資料：

[1] Eileen P. Scully, Jenna Haverfield, Rebecca L. Ursin, et al., Considering how biological sex impacts immune responses and COVID-19 outcomes. Nat. Rev. Immunol. 20, 442 (2020). https://doi.org/10.1038/s41577-020-0348-8

[2] Takehiro Takahashi and Akiko Iwasaki, Sex differences in immune responses. 10.1126/science.abe7199

[3] T. Ding et al., Potential Influence of Menstrual Status and Sex Hormones on Female Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection: A Cross-sectional Multicenter Study in Wuhan, China Clin. Infect. Dis. 10.1093/cid/ciaa1022 (2020).

[4] Eladio J. Márquez, Cheng-han Chung, Radu Marches, et al., Sexual-dimorphism in human immune system aging. Nat. Commun. 11, 751 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-14396-9 |

[5] Furman D, Hejblum BP, Simon N, et al., Systems analysis of sex differences reveals an immunosuppressive role for testosterone in the response to influenza vaccination. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(2):869–74.

[6] S. L. Klein et al., Sex, age, and hospitalization drive antibody responses in a COVID-19 convalescent plasma donor population. J. Clin. Invest. 130, 6141 (2020).