B肝候選藥物設計，大多數是小分子，阻止HBV複製不同階段_cccDNA

公開日: 2021-01-29

B肝表面抗原，也稱為澳大利亞抗原，最早被發現至今已近60年，病毒性肝炎依然是肝硬化和肝細胞癌發病和死亡主要原因。現有一線批準藥物包括干擾素α，聚乙二醇干擾素α、恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋酯（TDF）以及富馬酸替諾福韋艾拉酚胺（TAF）。

B肝候選藥物設計，大多數是小分子，阻止HBV複製不同階段

其中，ETV/TDF/TAF均屬於NAs，雖然NAs抑製病毒複製的轉錄後階段，但它們並不以穩定持續存在的共價閉合環狀DNA（cccDNA）作為靶點。因此，比如NAs這一類已授權上市抗病毒藥物，在病毒學方向有局限性。cccDNA，這是B肝病毒複製的中間體，它是在肝細胞的細胞核內形成的一個小染色體，並可能發生表觀遺傳修飾。

而B肝病毒的X蛋白（HBx），它通過滅活染色體結構來維護複合體的組成部分，發揮cccDNA的穩定作用。cccDNA和宿主轉錄因子和病毒蛋白結合，使病毒基因表達和複製。與調節甲基化或異染色質形成的因素相關，也可能讓cccDNA失活，並導致持續潛伏或隱匿的HBV感染。越來越多研究表明，B肝病毒的逃逸突變進展或免疫缺陷，都可能導致HBV複製重新激活，因此，全球科研人員強調cccDNA特異性治療藥物開發是有必要的。

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目前，B肝領域大多數候選藥物都是小分子藥物，主要目的是在阻止HBV複製的不同階段。新一代NAs的設計思路方向，主要是可以抑製病毒聚合酶，降低毒性，提高HBV的耐藥屏障。其他正在開發的直接作用抗病毒藥物包括HBV核心蛋白變構調節劑、HBV表面抗原（HBsAg）釋放抑製劑和核酸聚合物，也可以抑製B肝病毒進入。

隨著全球科研人員發現了牛磺膽酸鈉共轉運多肽(NTCP)有助於HBV進入肝細胞，肽抑製劑比如Myrcludex-B也被開發用於單純HBV或HBV/HDV共感臨床試驗。基因新療法方向，上一期小番健康已經介紹了RNAi分子，雖然HBV治療領域研發藥物前景廣闊，但目前還很少有直接能夠禁用cccDNA的方法被開發出來。目前，最接近的方法是，序列特異性RNA引導核酸酶（RGN）和蛋白質的靶向誘變，這種方法已經引起人們興趣。

因為這種方法可以通過永久地禁用cccDNA，從而治愈HBV感染（基因為基礎靶向cccDNA新療法）。HBV cccDNA是核酸酶基因編輯的主要候選基因，因其微染色體結構和有限序列具有可塑性。雖然病毒逆轉錄酶保真度較低，但緊湊的病毒基因組和重疊的閱讀框，限制了逃逸突變體發展。病毒基因組內的插入和缺失，可能導致異常或截斷蛋白，進而干擾病毒複製。

鋅指蛋白(ZFs)是豐富的多功能哺乳動物蛋白，它作為轉錄因子自然發生。通過特異性靶向單個ZFs的核苷酸三聯體，這些蛋白可以被設計成具有特定DNA結合特性的陣列。過往研究表明，抗HBV ZFNs首次在一個概念驗證實驗中被描述，其中36%的質粒來源的病毒序列，在病毒複製的細胞培養模型中被破壞。

與ZFNs一樣，talen是一種核酸酶二聚體，由DNA結合蛋白與核酸內切酶結構域融合而成。轉錄激活因子樣效應(TALE)來自於黃單胞菌，其個體重複結構域包含33-35個氨基酸，可識別單個鹼基對。這些重複序列的核苷酸結合特異性由位於12和13位的重複可變雙殘基(RVDs)決定。在以往曾有科學動物實驗表明，核酸酶的體內抗病毒作用，沒有發現肝髒毒性，以及觀察到血清B肝表面抗原和環狀病毒顆粒顯著下降。返回搜狐，查看更多

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