雙特異性抗體能成為腫瘤免疫下一個風口嗎？

過去幾年，PD-1、PD-L1、CTLA4抗體藥物的批準上市，激發了全球範圍內針對免疫檢查點的單克隆抗體藥物研發熱潮。隨著腫瘤免疫研究的不斷深入，免疫治療已經進入了一個新的階段。雙特異性抗體（Bispecific antibody，BsAb）由於其獨特的優勢也逐步在藥物研發大舞台佔據一席之位。免疫逃逸往往伴隨著多種不同或重疊的機制，而單一抗體隻結合一個特定靶點，使得治療效果被打折扣。BsAb做為一種工程化抗體，能夠同時結合兩個抗原表位，阻斷或激活雙靶點信號通路，介導免疫細胞對腫瘤細胞更好的殺傷，因此可能會獲得比單一抗體甚至抗體聯用更好的臨床治療效果。

據不完全統計，國內外近40家部門已經在免疫檢查點雙特異性抗體展開布局，10個免疫檢查點雙特異抗體處於臨床階段，熱門研究靶點主要集中在CTLA4/PD-1/PD-L1/OX40/4-1BB/CD40。

以下是各靶點相關的雙特異性抗體進展情況：

1. CTLA4靶點相關BsAb

CTLA4靶點相關BsAb已有5個抗體處於臨床Ⅰ/Ⅱ期階段，國內康方生物、康寧傑瑞在此靶點研發速度較快，佔據先機。共有9個雙抗藥物在此靶點進行深入開發，其中4個為CTLA4-PD-1 BsAb。

2. PD-1/PD-L1靶點相關BsAb

PD-1和PD-L1靶點 相關BsAb開發超過30個，成為實力熱門靶點。與PD1進行組合的靶點中PD1-CTLA4最多，同時包括其他如LAG3，TIM3，CD47，BTLA抑製性靶點，及OX40，41BB，ICOS，GITR，CD27激活性靶點組合。國內葯企杭州尚健、康方生物、北京韓美藥品、信達生物、江蘇恆瑞、宜明昂科均有所布局，目前處於臨床前研究階段，尚未獲得臨床批件。

3. OX40靶點相關BsAb

6個OX40靶點相關BsAb在研發階段中，其中與PD-1/PD-L1組合的佔50%左右。

4. 4-1BB及CD40靶點相關BsAb

4-1BB-PD-L1靶點BsAb為組合最多的形式，目前均處於臨床前開發階段。

從上述數據看，BsAb 開發正在快速發展中，國內外葯企研發速度逐漸縮短差距，在免疫治療領域內具有很強的研發潛力。但目前多數BsAb尚處於臨床前研發階段，距離上市產業化還面臨很多的挑戰，期待不久的將來有望獲得更多有效的抗體治療藥物，治療多種癌症和自免適應症。

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