名門出身
阿斯利康/牛津大學疫苗是全世界最受關注的新冠疫苗之一。如果我們考慮各個新冠疫苗的採購量與採購國家，那麽阿斯利康/牛津大學疫苗更是承受世界最大期望的疫苗，從歐美發達國家到為發展中國家採購疫苗的COVAX都大量訂購。
為什麽會這樣呢？
這要從阿斯利康/牛津大學新冠疫苗的出身說起。這是一種用黑猩猩腺病毒為載體的疫苗。腺病毒作為疫苗載體可以有效刺激免疫系統，其本身致病性極弱，安全性也高。但人源腺病毒做載體時會遇到接種人以前感染過同種腺病毒、已有針對該載體免疫記憶的情況，在這種情形下，載體可能尚未來得及把足夠的抗原呈現給人體免疫系統就被清除，影響疫苗有效性。為了避免這種情況，牛津大學的研究人員嘗試改造黑猩猩腺病毒為疫苗載體，這就是阿斯利康/牛津大學新冠疫苗的技術平台來源。
經過多年研究與優化，牛津大學的黑猩猩腺病毒載體ChAdOx1近年被用於開發瘧疾、Zika病毒、中東呼吸道綜合征（MERS）病毒等多個疫苗。特別值得一提的是基於這個載體的MERS疫苗在2019年底進入臨床試驗。2019年底到2020年初，新冠疫情暴發後，由於新冠病毒與MERS病毒同屬冠狀病毒，牛津大學的研究人員利用設計MERS疫苗的經驗優勢，迅速 “改造” 出了以ChAdOx1為載體的新冠疫苗。
如果說牛津大學頂級研發團隊的多年心血給這個牛津大學疫苗帶了了名門出身，真正使它躍居新冠疫苗第一梯隊則是醫藥巨頭阿斯利康的加盟助力。當美國國立衛生研究院與Moderna，輝瑞與BioNTech相繼組團開發新冠mRNA疫苗後，在蓋茨基金會與英國政府的鼓勵下，牛津大學與阿斯利康達成協議，一起繼續新冠疫苗的研發，阿斯利康/牛津大學新冠疫苗也正式定名，研發代號AZD1222。
萬眾期望
阿斯利康與牛津大學的合作是極為關鍵的。在與疫情比速度的情況下，一個疫苗的成功不僅僅是科學技術上是否過硬的問題，還需要強大的 “執行力”。這種執行力包括在短時間內合理設計、完成大規模臨床試驗的能力，迅速提升疫苗產量的能力，在不同國家上市投放藥品的能力。引入阿斯利康後，阿斯利康/牛津大學新冠疫苗不再只是一個科學技術上比較合理的潛在疫苗，而是立刻成了少數在短期內世界能指望得上的疫苗。
阿斯利康之後的一系列決策，也讓阿斯利康/牛津大學新冠疫苗在疫苗第一梯隊裡脫穎而出，成了萬眾矚目的焦點。
首先，阿斯利康是主要新冠疫苗製造商裡唯一明確表示將做非營利性生產的。這一承諾再加上腺病毒疫苗本身生產成本優勢，阿斯利康/牛津大學疫苗目前的採購價格在一劑5美元以下，是價格最親民的疫苗，相比之下，兩款mRNA疫苗的採購價格都在20-40美元一劑。
其次，阿斯利康主動轉讓技術，“廣結天下英雄”，讓阿斯利康/牛津大學疫苗成了全球都能生產的疫苗。疫苗的早期產量往往因各種因素受限。阿斯利康的技術轉讓，充分調動了國際供應鏈與生產力，最大限度地提升了疫苗產能，曾公告稱2020年可生產1億劑，2021年月產量將達1-2億劑。
有了成本優勢加產量優勢，阿斯利康/牛津大學疫苗成了全世界採購國家最多、採購量最大的新冠疫苗。從歐洲發達國家，到我們的亞洲鄰居印度、韓國，再到非洲第三世界國家，阿斯利康/牛津大學疫苗成了很多地區新冠疫苗接種計劃的支柱。
複雜的臨床試驗與爭議起始
但阿斯利康/牛津大學疫苗之後的發展卻是諸多新冠疫苗中最命途 “多舛” 的。
2020年末時，各家新冠疫苗研發速度日趨明朗，輝瑞/BioNTech、Moderna、阿斯利康/牛津大學三家將最早獲得三期臨床有效性數據。可不同於Moderna完全在美國招募受試者，輝瑞/BioNTech絕大部分受試者在美國招募，這兩款疫苗隻做單個流程統一的大型三期臨床試驗，阿斯利康/牛津大學是在不同地方做多個獨立的臨床試驗。
這一差異直接導致了阿斯利康/牛津大學疫苗的三期臨床試驗中期分析數據極為複雜，一些 “結論” 引發了巨大爭議。
2020年11月下旬，兩款mRNA疫苗各自提供了一個非常明確的有效性數據，均在95%左右。隨後，阿斯利康/牛津大學疫苗卻公布了三個有效性數據，一個是整體有效性70%；另一個是有一組人兩針疫苗第一針接種了半劑量，有效性90%；除去這半劑量組，剩餘的人都是正常劑量，有效性62%。
大概因mRNA疫苗驚人的數據珠玉在前，阿斯利康/牛津大學強調了90%有效性的亞組，表示這個亞組的劑量才是最優，可與mRNA疫苗媲美。但疫苗的最佳劑量一般是在二期臨床試驗階段確認的，而且三期臨床試驗包括接種劑量在內的操作步驟也是在試驗開始前就定好的。試驗做完了突然說自己其實有個半劑量亞組，外界要求提供詳細數據的呼聲遠高於對90%有效性的認可。
之後的細節公布不僅沒有平息質疑，反而引來了更多的非議。原來90%有效性的亞組僅有2700多人，全部是18-55歲的年輕人群。而且之所以存在這個亞組，是因為試驗時出現了嚴重操作錯誤，劑量計算出了問題才導致這些人第一針被打了半劑量疫苗。這樣一來，90%有效性因為人數少，只有年輕人，基本不具備說服力。
此外，阿斯利康/牛津大學的三期臨床試驗，包括英國的一個18-55歲年齡段的1/2期試驗、一個18歲以上人群的2/3期試驗，巴西的一個面向醫務人員的3期試驗，南非的一個18-65歲年齡段的1/2期試驗等四個獨立試驗。其中，英國的試驗以腦膜炎疫苗為安慰劑，巴西以一針腦膜炎疫苗、一針生理鹽水為安慰劑，南非是兩針生理鹽水。在2020年11月公布中期分析時，由於四個試驗的終點是獨立的，只有英國的2/3期試驗與巴西的試驗 “夠格” 被納入了有效性分析。但不同的人群，甚至有不同的安慰劑，這些試驗是否能合並分析也成了問題。
未能緩和爭議的上市
對阿斯利康/牛津大學疫苗數據最不感冒的是美國。美國雖然也預訂了，但同時大量採購了兩個mRNA疫苗，接種計劃對阿斯利康/牛津大學疫苗不存在依賴。手握兩個臨床試驗結果 “乾淨漂亮” 的mRNA疫苗，自然不會在乎一個連使用劑量都沒想明白的疫苗。
阿斯利康作為頂級醫藥企業，當然明白對比兩家mRNA疫苗，自己處於劣勢，主動表示不會以現有數據在美國申請上市，將在美國完成一個獨立的三期臨床試驗以明確疫苗有效性。這意味著阿斯利康/牛津大學新冠疫苗徹底掉出在美國疫苗競賽的第一梯隊。
美國等得起阿斯利康的下一個三期臨床試驗，可很多國家等不起。疫情嚴重又大量預訂阿斯利康/牛津大學疫苗的英國政府，率先在2020年12月30日批準其上市。阿斯利康在2020年1月底又獲得了歐洲藥品管理局（EMA）的批準，開始在歐盟區推廣。至今多個亞洲、拉美國家相繼允許阿斯利康/牛津大學疫苗上市。需要注意的是，所有上市都只是標準劑量，所謂90%有效性的半劑量，並未獲得任何藥品監管機構的認可。
然而，全球上市並未減少爭議。當初臨床試驗結果 “混亂” 的陰影，直到今天仍然讓阿斯利康/牛津大學疫苗屢遭責難。
首先是阿斯利康/牛津大學疫苗褪去了名門光環，在不少民眾心中成了 “次一等” 的疫苗。一些國家甚至出現了醫務人員以有效性低為由拒絕接種阿斯利康/牛津大學疫苗。
其次，臨床試驗裡的不足，讓各國在阿斯利康/牛津大學的批準接種範圍成了各國各憑 “想象”，這些國際差異反過來又進一步威脅公眾的信任。
新冠對老年人危害更大，所以疫苗的一個關鍵問題是在老年人中效果如何。阿斯利康/牛津大學疫苗的四個試驗，有兩個試驗隻招55歲以下人群，巴西是醫務人員為主，老年人也很少。最後四個試驗在2月合在一起公布有效性數據時，將近17000人的總入組數，70歲以上老人不到900人，56歲到69歲的不到1700人。由於老年人數據不足，德國在內多個國家拒絕在老年人中使用阿斯利康/牛津大學疫苗。德國總理默克爾在採訪中明確表示，如果自己符合德國定下的阿斯利康/牛津大學疫苗推薦年齡段會放心接種，但她屬於不符合的老年人，所以不會用這個疫苗。
此言一出，在老年人中使用阿斯利康/牛津大學疫苗的國家，如英國，倍感尷尬。最近一項來自蘇格蘭新冠住院信息的真實世界數據分析顯示，阿斯利康/牛津大學疫苗可以降低老年人住院風險。英國政府立刻引用這項研究為自己的決策背書，直指其它國家不在老年人中使用阿斯利康/牛津大學疫苗不科學、不可取。但是，真實世界數據分析畢竟有其局限性，雖然能提供一些提示，但並不能取代各種變量控制良好、標準客觀的臨床試驗。
而且，現在一些真實世界數據還給阿斯利康/牛津大學疫苗帶來了新的危機。
安全性爭議
疫苗是給健康人用的，安全性要求非常高。對於疫苗安全性的驗證，包含兩個層面，一是臨床試驗，二是上市後監測跟蹤。
疫苗在進入實用前需要做大規模的臨床試驗，因為只有如此才能讓我們對疫苗安全性有一個相對清晰的認識。在新冠疫苗的三期臨床試驗中，由於有對照組，我們可以根據疫苗組與對照組的差異，來確認潛在不良反應是否真由疫苗引起。
臨床試驗裡研究疫苗安全性還有一大優勢——受試者有長時間的跟蹤數據，包括定期的隨訪、采樣。這在出現罕見的嚴重不良反應時意義重大。研究人員可以對比從接種前到不良反應發生後，整一個時間段裡的各類數據、各項指標，排查原因。
阿斯利康/牛津大學的三期臨床試驗的疫苗組發生過兩例橫貫性脊髓炎，這是一種神經系統炎症，屬於嚴重的不良反應。其中一例通過分析以前的醫療檔案，發現受試者患有自身免疫病多發性硬化，與疫苗無關。另一例因為無法排除與疫苗的關係，曾讓阿斯利康暫停過三期臨床試驗，經過分析，最終被認為可能與疫苗接種有關。雖然暫停臨床試驗容易讓人對疫苗安全性感到惶恐，但只有這樣謹慎嚴格地追蹤分析試驗裡的不良反應，才能讓上市的疫苗有最基本的安全性保障。
但一個三期臨床試驗，入組人數即便很多，往往也只是幾萬人。對極為罕見的不良反應，比如概率只有十萬分之一甚至百萬分之一，我們很難在臨床試驗中發現。所以疫苗的安全性研究不是隨著臨床試驗的完結而結束的，要延續到上市後的實時追蹤，看看在幾百萬人、幾千萬人使用後，有沒有新的罕見不良反應。
現在阿斯利康/牛津大學疫苗被多國停用，也是源於上市後的安全性追蹤。
奧地利是最早開始停用阿斯利康/牛津大學疫苗等，理由是一名接種者因凝血異常死亡，一名接種者肺栓塞。之後的3月11號，挪威與丹麥相繼暫停所有阿斯利康/牛津大學疫苗的接種，其中挪威發現了3例接種者出現凝血相關的疾病。如今包括愛爾蘭、羅馬尼亞、泰國在內的多個國家都暫停了阿斯利康/牛津大學疫苗使用。
但是，停用並非說這些國家認為阿斯利康/牛津大學疫苗一定是導致凝血異常的罪魁禍首、安全性有問題，而是希望利用一個暫停的時間，全面分析相關的病例數據，做一個科學評估。
這個評估也是有兩個層面的，一個是每個案例的具體分析，另一個則是從總體發生比例上分析。
引起血栓或凝血異常的原因有很多，發生在疫苗接種後，只是一個時間上的關係，不代表真有因果關係。我們需要針對每個案例去分析，看看能不能找出凝血異常的直接原因。比如，如果這個人以前有相關病史，那麽就很可能與疫苗無關了。
一個問題是，真實世界裡不像臨床試驗那樣有長期跟蹤的數據，很多情況下無法比較接種前後的生理指標，造成個案的歸因困難。因此，更關鍵的將是在凝血異常發生的比例上做分析。
像阿斯利康/牛津大學的疫苗自上市後，接種的人數是以千萬計的。在這樣大的一個人群裡，即便不接種疫苗，在一段時間內我們也可能觀察到各種疾病，血栓等凝血異常類疾病也不例外。所以我們不能說接種的人裡出現了血栓就說是疫苗造成的，要看這類罕見不良反應在疫苗接種人群裡發生的比例，是否比 “自然背景” 高。
歐洲藥品管理局表示，截至3月10日，歐洲接受新冠疫苗的大約500萬人中出現血栓的報告大約為30例。歐洲藥品管理局與阿斯利康都發表聲明，認為根據已接種人群的統計數據，血栓以及其它凝血異常的發生比例並不比這些疾病在普通人群裡高。這也是它們認為疫苗與血栓無關的依據。歐洲藥品管理局還表示，接種疫苗的收益將繼續超出其風險。
當然，驗證疫苗安全性實際需要的比例差異分析將會更複雜。我們要考慮到人群裡不同年齡段、不同基礎疾病下，“自然背景” 裡的凝血異常發生比例也是不同的。所以比較時要考慮接種人群的特徵、發生凝血異常的接種人特徵等因素，再找到相對應的 “自然背景” 數據。
阿斯利康/牛津大學疫苗還能重啟嗎？
從理論上來說，疫苗激活人體免疫系統形成針對新冠的特異性免疫時，也可能讓一些本該 “旁觀” 的免疫細胞過度活躍。這些非計劃內的 “活躍” 分子在少數情況下會造成對人體組織的傷害。如果受傷的是凝血過程中的一些因子，如血小板等，比較嚴重時表現為凝血異常類的疾病也是可能的。
要注意的是，從疫苗過度激活 “監視者”，到 “誤激活” 超越人體調控能力形成組織傷害，最後傷害嚴重到出現症狀，每一步都是極小概率事件。綜合在一起，阿斯利康/牛津大學疫苗即便不能完全排除誘發血栓的可能性，這一不良反應也會是極為罕見的。直接證據是在近兩萬人的三期臨床試驗裡並未出現這類不良反應。
暫停接種的各國與支持繼續接種的EMA、WHO，在是否需要調查凝血異常和阿斯利康/牛津大學疫苗有關上並無異議，也都認同即便相關也是極罕見的不良反應。差別只是一些國家認為既然要展開安全性調查，接種如不暫停，民眾對調查嚴謹性以及疫苗安全性都會懷疑；而EMA、WHO則認為做相關調查與接種本身並不衝突，特別是發生比例僅為百萬分之幾的極罕見潛在不良反應，沒必要為此暫停接種，影響疫情控制。
考慮到血栓的罕見性，綜合風險收益評估，在安全性調查明確是否有少數案例與疫苗有關以及接種人發生凝血異常的實際概率後，相關機構會評估阿斯利康/牛津大學疫苗是否重新啟用。需要指出來的是，任何疫苗都不可能完全排除罕見的嚴重不良反應。像兩個mRNA疫苗，也存在極少數疫苗導致過敏性休克的情況，但發生的概率是每百萬人3-5例。明確這些嚴重不良反應的概率，同時設計出如何應對的醫療方案，將會進一步提高疫苗的安全性。
美國三期臨床招募已完成
隨著疫苗接種計劃的不斷深入，疫苗懷疑與疫苗猶豫的問題也日趨明顯。一個新冠疫苗的成功越來越取決於公眾對這個疫苗的信任。我們不可能要求民眾平白無故的信任，而是要通過嚴謹、透明的數據來爭取信任。
令人擔憂的是，阿斯利康/牛津大學疫苗在之前的一系列爭議，再加上如今的安全性非議，都讓這個疫苗在今後的取信於人上更為困難。
這一切很大程度上都要 “歸功” 於之前臨床試驗結果詮釋的混亂。把操作嚴重失誤引來的半劑量組 “包裝” 成更優劑量的行為，直接導致阿斯利康/牛津大學疫苗的有效性長期被質疑。值得一提的是，在臨床試驗中，被接種錯誤劑量的受試者並沒有被告知這一差錯。該事件被媒體曝光後，也加深了民眾的不信任。
公平地講，阿斯利康/牛津大學之前的三期臨床試驗對比輝瑞/BioNTech、Moderna的試驗，無論從總入組人數，到招募者的多樣化上都有不足。特別是老年人入組實在太少，這是致命傷。這些缺陷也使得面對質疑，阿斯利康/牛津大學疫苗常拿不出 “硬數據” 來回應。
所幸的是，阿斯利康在美國32000人的三期臨床試驗在1月完成了招募，預計本月底前會完成必要的數據收集，向FDA申請上市。由於招募人數多，也不存在幾個獨立試驗帶來的先天差異。不出意外的話，這個試驗會幫阿斯利康/牛津大學疫苗澄清之前的有效性混淆，甚至提供更完善的安全性數據，包括在老年人中安全性如何。
阿斯利康非營利生產疫苗，願意把相關技術在全球轉讓，以及積極為非發達國家提供疫苗（阿斯利康/牛津大學疫苗是第一個通過COVAX進入非洲大陸的新冠疫苗），這些在抗擊新冠的進程中都是令人欽佩的行為。也希望在經歷了各種曲折、爭議後，這個疫苗也能通過更完善、透明、嚴謹的數據，重回正軌。
參考資料：
1.阿斯利康/牛津大學疫苗中期分析結果
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32661-1/fulltext
2. 阿斯利康/牛津大學疫苗三期臨床試驗更新
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)00432-3/fulltext
3. 蘇格蘭新冠疫苗對防止住院的真實世界研究
https://www.ed.ac.uk/files/atoms/files/scotland_firstvaccinedata_preprint.pdf
4. 阿斯利康/牛津大學疫苗美國試驗進展
https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-astrazeneca/exclusive-astrazeneca-to-seek-u-s-authorization-for-covid-19-vaccine-this-month-or-early-next-sources-idUSKBN2B42JN
5. 路透社：阿斯利康/牛津疫苗試驗給錯劑量 卻將錯就錯未通知志願者
https://cn.reuters.com/article/exclusive-astrazenecaerror-0201-mon-idCNKBS2A205S
6. 英國藥監機構表示：證據沒有表明阿斯利康疫苗與血栓事件有關
https://www.bbc.com/news/uk-56397592
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