近年來，PD-L1/PD-1抑製劑領銜的免疫治療在淋巴瘤掀起多次波瀾，療效十分令人矚目。但淋巴瘤相對於其他腫瘤，門下亞型無數，亞型間特徵各有不同，方案與療效也多有差異。目前獲批的PD-L1/PD-1抑製劑的適應症主要集中在霍奇金淋巴瘤與縱膈大B細胞淋巴瘤。對於套細胞淋巴瘤（MCL）與慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）目前仍無太多好消息。對於這3種淋巴瘤而言，針對布魯頓酪氨酸蛋白激酶（BTK）的靶向藥物仍是十分重要的治療手段。自2013年第一代BTK抑製劑伊布替尼獲批以來，目前也是好消息頻傳。
BTK抑製劑作用原理
BTK是B細胞受體信號通路的關鍵激酶。對於淋巴瘤而言，BTK參與了B細胞的發育成熟。BTK障礙常導致嚴重的免疫缺陷，如骨髓中祖B細胞增殖擴大，B細胞發育阻滯，外周成熟B細胞嚴重不足等。
由於B 細胞相關的腫瘤往往存在B細胞受體信號異常活躍，該信號通路即包括BTK。BTK抑製劑可通過持續抑製BTK ，從而阻斷B 細胞腫瘤中異常活躍的細胞信號傳導 ，最終發揮抗B細胞腫瘤的作用。MCL、CLL與SLL都是B淋巴細胞相關的淋巴瘤，因此BTK抑製劑對此類淋巴瘤有較好的治療效果。
一代BTK抑製劑——伊布替尼
伊布替尼是全球第一個獲批上市的BTK抑製劑，於2017年在中國上市，批準用於複發或難治的MCL、CLL與SLL。
對於複發或難治性MCL患者，研究數據顯示伊布替尼單葯治療，平均15.3月後客觀緩解率達到68％(21％完全緩解，47％部分緩解)，中位緩解期達到17.5個月，中位無進展生存期為13.9個月。發表Lancet雜誌的另一項複發或難治性MCL伊布替尼研究結果提示首次複發後即選擇伊布替尼療效更佳（伊布替尼單葯治療中位無進展生存期為15.6個月，中位總生存期為30.3個月。首次複發後使用的患者，PFS可延長至25.4個月, OS 延長至42.1個月）。
對於複發或難治的CLL/SLL患者，一項在中國發起的以CLL/SLL亞洲患者為主的國際多中心Ⅲ期研究報告顯示：中位隨訪18個月，伊布替尼無進展生存率高於利妥昔單抗（75% vs. 11.9%），總生存率也同樣高於利妥昔單抗（79.8% vs. 57.6%），且伊布替尼安全性良好，不良事件多為1或2級。
二代BTK抑製劑——Acalabrutinib
Acalabrutinib 作為第二代BTK抑製劑，於2017年獲美國食品藥品監督局（FDA）加速批準用於二線治療成人MCL，為繼依魯替尼之後全球第2個上市的BTK抑製劑。國內目前尚未上市。
對於複發或難治的MCL患者，Acalabrutinib 的ACE-LY-004研究顯示，Acalabrutinib單葯治療客觀緩解率達81％，其中40％完全緩解，12個月的PFS和OS率分別為67％和87％，不良事件的發生頻率和嚴重程度均較少，常見的不良事件主要為1或2級，包括頭痛，腹瀉，疲勞等。
二代BTK抑製劑——贊布替尼
（Zanubrutinib，BGB-3111）
贊布替尼（Zanubrutinib）由國內研發，為具有自主知識產權的第二代 BTK 抑製劑。目前正在國內審批中，遞交申請上市的適應症為：治療複發性或難治性MCL，以及用於治療複發性或難治性CLL/SLL。其中針對MCL的上市申請於2018年8月29日獲得受理，11月15日被納入優先審評。
Zanubrutinib作為單葯治療複發性或難治性MCL的關鍵性2期臨床試驗結果顯示，客觀緩解率為83.5%，其中完全緩解率為58.8%，部分緩解率為24.7%。
國內正在進行的相關研究
除一代BTK抑製劑伊布替尼目前已在國內上市外，二代BTK抑製劑目前國內無已上市的藥物。距離上市最近的贊布替尼於去年遞交申請，仍在審批中。對於複發或難治性MCL、CLL及SLL患者而言，如想嘗試第二代BTK抑製劑目前可選的方案為海外購買Acalabrutinib或參與國內相關的臨床研究。文章來源於公眾號：ai幫幫之聲
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