B肝病毒是一種包膜DNA病毒，屬於嗜肝DNA病毒科，其衣殼內部封閉了一個3.2kb的部分雙鏈DNA，採用松弛的圓形形狀。這種DNA組織稱為rcDNA，包含四個重疊的閱讀框。B肝病毒，主要通過病毒包膜糖蛋白和細胞表面硫酸肝素蛋白聚糖之間的低親和力相互作用，滲透到肝細胞中。
簡介B肝精密結構，及其複雜的複製步驟，梳理藥物設計新靶點
隨後是其大包膜蛋白（L）的preS1 區與HBV主要受體、肝膽汁酸轉運蛋白牛磺膽酸鈉協同轉運多肽（NTCP）以高親和力相互作用。再然後是，病毒通過caveolin-1 或網格蛋白內吞作用被內化。HBV衣殼通過微管相互作用被導向細胞核。病毒基因組通過衣殼，轉移到了受感染細胞的細胞核中。HBV衣殼由核心蛋白的重複單元組成，核心蛋白是上百個的氨基酸的小蛋白。
HBV衣殼的核輸入，是一個受到嚴格監管的過程，因為只有成熟的衣殼才可以穿過NPC並釋放病毒基因組。另一方面，未成熟的衣殼也可以穿透NPC。在細胞核內，rcDNA被細胞處理，並將其轉化為了共價閉合環狀DNA（cccDNA）。cccDNA和組蛋白相連，形成了病毒微染色體，並作為模板產生前基因組RNA（pgRNA）和亞基因組RNA。
pgRNA被輸出到細胞質中，不僅作為病毒核心蛋白和聚合酶翻譯的模板，並且還用於產生新的病毒粒子。pgRNA衣殼化，是由它與聚合酶的結合觸發的。目前來看，這種結合會導致形成未成熟的核衣殼，其中pgRNA逆轉錄為負鏈DNA。未成熟的HBV衣殼，被內質網中的病毒包膜蛋白所覆蓋著，並通過細胞分泌途徑排出。
我們不難看出，B肝病毒的生命周期十分複雜，且結構精密，B肝病毒（HBV）是全球範圍內的公共衛生問題，仍然沒有有效方法，來消除這種慢性載體中的病毒。B肝病毒能夠通過逆轉錄，通過pgRNA中間體進行重複複製。除了全長的pgRNA外，B肝病毒還可以產生拚接RNAs，這又可以逆轉錄成為細胞培養和患者中的剪接DNA。
伴隨著引入長期核苷（酸）類似物來管理慢性B肝（CHB），核苷類似物已被證明可以降低CHB相關併發症並改善臨床結果。比較具有代表性的是，恩替卡韋（Entecavir，ETV）具有高遺傳阻隔抵抗力，目前依然已被開發並用於CHB的口服核苷類似物。
小番健康結語：全球目前，和以往核苷（酸）類似物或干擾素作用機理不同的新方法，正在進行臨床試驗或臨床前開發中，這些新機理可以歸納為抑製B肝病毒生命周期的其他步驟，包括抑製B肝病毒進入（病毒進入抑製劑）、RNA干擾（RNAi）、衣殼抑製劑（衣殼組裝調節劑CpAM）、核酸聚合物（抑製病毒蛋白輸出，NAP）、類法尼醇X受體 (FXR) 激動劑、Toll 樣受體 (TLR) 激動劑（增強宿主免疫力）、治療性疫苗等。
其中部分在研藥物已經開展臨床合作，即RNAi+CpAM、CpAM+NAs、NAPs+NAs等等，小番健康後續將詳細介紹這類藥物組合設計的開發前景，以及研發人員是如何針對HBV複雜的生命周期其他步驟設計新藥物的。返回搜狐，查看更多
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