長期吃抗病毒藥，不僅燒錢還有副作用風險，B肝何時才能停葯？

特邀專家：蔡尚原，河南大學附屬醫院感染內科主任醫師

HBsAg的清除，在慢性乙型肝炎的自然史中是十分罕見的，西方國家和亞洲報導的HBsAg自發清除率分別僅為每年0.12%～2.38%和0.54%～1.98%，與年齡、是否存在肝硬化、HBeAg狀態、ALT水準、HBVDNA水準和HBV基因型等因素有關。

共價閉合環狀DNA（cccDNA）是HBV的轉錄模板，為肝內HBV的貯存庫，而HBsAg為HBVcccDNA的複製產物，其水準可反映cccDNA的轉錄活性，因此，抗HBV治療的主要挑戰是清除肝內cccDNA，治療目標為實現HBsAg清除。

核苷（酸）類似物（NA）——是現在用於治療乙型肝炎的一線藥物，雖然可以強效抑製HBV複製，但HBsAg清除率極低。

AASLD指南建議，HBeAg陽性患者應用NA治療取得HBeAg血清學轉換且HBVDNA檢測不出後，需繼續鞏固治療6個月，才可以考慮停葯；而EASL和亞太肝臟研究學會（APASL）指南建議繼續鞏固治療12個月。

應用LAM、ADV或LdT治療1年，罕見HBsAg清除，應用ETV治療1年和2年的HBsAg清除率分別為2%和5%，應用TDF治療1年、2年和5年的HBsAg清除率分別為3%、8%和10%。

研究表明，HBeAg陽性患者應用NA治療，大多數只是暫時發生HBeAg血清學轉換，停葯後的病毒學複發率較高，部分發生HBeAg血清學逆轉和肝炎發作，尤其是30歲之前應用NA治療達到HBeAg血清學轉換者，停用NA後的複發率顯著高於自發HBeAg血清學轉換者。

對於應用NA治療的HBeAg陰性患者，APASL指南建議至少用藥2年以上，且HBVDNA檢測不出達到3次，每次間隔6個月；而EASL和AASLD則不建議停葯，除非發生HBsAg清除。

想要達到HBsAg清除，對於HBeAg陰性患者來說是極其困難的，即便使用強效的TDF治療5年，也沒有觀察到發生HBsAg清除者。

不過，雅典的一項研究結果非常樂觀：33例HBeAg陰性患者應用ADV治療4～5年，停葯後長期隨訪，18例患者達到持續應答，其中13例清除了HBsAg，另外15例患者複發後應用NA再治療，有1例發生HBsAg清除，治療結束時HBsAg水準較低與HBsAg清除顯著相關。

另外一項研究對停用NA的32例HBeAg陰性患者隨訪24個月，其中9例未發生複發者治療結束時的HBsAg水準均<1000IU/mL；在隨訪期間，HBsAg水準持續降低，其中6例患者發生HBsAg清除。

所以，HBsAg水準<1000IU/mL可作為HBeAg陰性患者維持HBVDNA檢測不出時的NA停葯標準。中國台灣一項研究表明，ETV停葯後1年的累積複發率顯著低於LAM或LdT停葯者，且較晚發生複發，另外，基線血清HBVDNA≤2×105IU/mL患者的累積複發率顯著低於HBVDNA>2×105IU/mL的患者（P=0.036）。

建議所有達到HBsAg清除的患者可以停用NA；HBeAg陽性患者達到HBeAg血清學轉換且HBVDNA檢測不出後，至少需要鞏固治療9～12個月。

HBeAg陰性患者至少治療2年以上，達到HBVDNA檢測不出且HBsAg滴度非常低時，是否可以停葯需要進一步研究證實；對於肝硬化患者，除非發生HBsAg清除，否則不宜停葯，以免發生肝炎發作、肝臟失代償的風險。