今天是2018年9月15日
農曆八月初六
醫麥客：B肝，下一個治癒目標！
2018年9月15日/醫麥客 eMedClub/--9月12日，製藥巨頭Gilead Sciences與基因編輯公司Precision BioSciences宣布開展戰略合作，旨在利用Precision公司專有的ARCUS基因組編輯平台開發體內消除乙型肝炎病毒（HBV）的療法。
根據合作協定條款：
- Gilead將負責潛在療法的臨床開發和商業化，並且全力資助研發；
- Precision將主要負責研究核酸酶的開發、配方和臨床前評估，有資格獲得最高達4.45億美元的裡程碑付款以及通過合作開發的商業產品的分階段特許權使用費。
Gilead首席科學官John McHutchison博士說：
Gilead致力於開發創新療法以實現慢性HBV感染患者的治療，我們對基因組編輯和Precision的ARCUS技術的潛力感到興奮，該技術已證明具有良好的體外活性。我們期待將這項技術作為我們HBV治療研究工作的重要組成部分。
John McHutchison博士（圖片來源：gettyimages）
Precision首席科學官Derek Jantz博士說：
Gilead針對乙型肝炎的治療方法是全面而令人興奮的，我們很高興使用ARCUS平台進行的初步研究確立了HBV計劃中基因組編輯的重要作用。這是我們技術的一個很好的應用，去年也在相關模型的體內編輯治療方面取得了顯著進展。
Derek Jantz博士（圖片來源：PMWC）
中國：B肝大戶
據估計，世界範圍內有2.57億人患有B肝。在中國，B肝彷彿就是一座大山。憑藉超過9000萬的HBV感染者，中國當仁不讓地成為「遙遙領先」的B肝大戶。
目前，中國實行新生兒強製計劃免疫，一出生就接種B肝疫苗，有效控制了HBV傳播。但由於人口基數大，形勢仍十分嚴峻。
中國HBV感染者數量龐大（圖片來源：The Lancet）
HBV是一種嗜肝DNA病毒，主要傳播途徑是血液傳播（輸血和血製品），其次是母嬰傳播。HBV的頑固性在於，它會把存儲遺傳資訊的共價閉合環狀DNA（cccDNA）儲存在肝細胞核中，即使細胞外的病毒全部消滅，儲存在肝細胞中的cccDNA仍然可以為它完成傳宗接代的任務。這也就意味著，一旦建立感染，B肝病毒將很難被完全清除。
一般情況下，HBV並不影響感染者的工作能力，但病毒攜帶者普遍受到歧視。B肝的嚴重性在於，如果沒有得到適當治療，20%～30%的慢性B肝會進展為肝硬化和（或）肝癌。
治癒B肝美好願景
雖然目前的治療手段可以抑製HBV病毒複製，但它們並不能完全清除病毒，cccDNA持續存在於病人的肝臟中，如果停止治療，病毒就會複製，導致病情複發。
初步研究證明，ARCUS的DNA切割酶體外靶向HBV cccDNA對人肝細胞中cccDNA和整合的HBV DNA具有顯著活性。如果這種方法適用於人類，Precision表示，這可能意味著消除所有感染的痕跡。
ARCUS基因組編輯平台
ARCUS為拉丁語中的「弓箭」，靈活（弓）和特定（箭頭）是Precision在命名其技術時試圖傳達的資訊。與CRISPR和TALEN相比，ARCUS在擊中基因目標方面具有更高的精確性和靈活性。
ARCUS是下一代基因組編輯平台，衍生自稱為歸巢內切核酸酶的天然基因組編輯酶，這是一種在許多真核物種的基因組中編碼的位點特異性DNA切割酶。
根據Precision公司，歸巢核酸內切酶具有不同尋常的能力，能夠精確識別長DNA序列（12-40個鹼基對），這些序列通常很少見，只能在複雜的基因組中出現一次。這些非破壞性酶觸發基因轉換事件，以非常精確的方式修飾基因組，最常見的是通過插入新的DNA序列。能夠在複雜基因組中靶向單個DNA斷裂，並實現基因修飾而避免隨機脫靶，這些性能使得歸巢內切核酸酶成為治療級基因組編輯技術的理想起始材料。
ARCUS技術的核心是ARC核酸酶，一種類似於歸巢核酸內切酶（位點特異性DNA切割酶）的完全合成酶，但經顯著改善。
ARC核酸酶是使用一套專有的電腦和實驗室技術創建的，以確保最大的基因編輯效率和最小的脫靶活性。ARC核酸酶很小，具有無與倫比的特異性，可以定製以識別任何靶基因內的DNA序列。重要的是，基於對相關模型生物體中切割活性的分析，可優化ARC核酸酶以控制效力和特異性。
此外，與其他基於第三方知識產權的基因組編輯技術不同，該公司擁有ARCUS技術的專利保護。
Gilead的決心
Gilead對創新性療法的巨大熱情是毋庸置疑的，在治癒C肝並獲得數十億美元的意外收穫，緊接著看到市場開始蒸發後，該公司通過收購Kate Pharma進入CAR-T開創性療法，今年早些時候通過合作及收購進軍CAR-Treg、γδ TCR-T細胞療法。
Gilead擁有傳染病治療市場的不可撼動的霸主地位，目前FDA批準了8種用於治療慢性HBV感染藥物，其中3種藥物來自Gilead，包括Hepsera?、Vemlidy?和Viread?。
此次，Gilead似乎想通過與Precision的合作，來保持原先在愛滋病（主要支柱）和病毒性肝炎治療的優勢，利用Precision公司的ARCUS基因編輯技術來治癒B肝。
Precision BioSciences
冉冉升起的新星
位於美國北卡羅來納州的Precision BioSciences於2006年成立，基於杜克大學的研究，目前在私營基因編輯公司中名列前茅。今年6月，由ArrowMark Partners長官認購了1.1億美元B輪融資。
Precision的主要候選藥物是一種腫瘤免疫療法，利用ARCUS技術在T細胞中插入遺傳物質，將細胞導向腫瘤上的特定「標記物」，並且刪除導致供體T細胞攻擊健康組織或促進免疫反應的基因。
與其他過繼性T細胞療法不同，細胞源自健康供體而非患者，從而實現與傳統生物製藥相媲美的一致、可擴展且經濟。該公司還希望其方法將擴大對治療有反應的患者數量，以及可治療的腫瘤數量。Precision沒有說明它計劃針對哪些腫瘤，也沒有確定何時開始進行臨床試驗。
腫瘤免疫療法策略（圖片來源：Precision bio）
針對基因治療，Precision專註於應用其ARCUS技術來克服具有明確的遺傳原因並且尚無適當治療方法的遺傳疾病。
傳統的基因療法具有通過添加患者缺失或缺陷基因的功能性拷貝來克服某些遺傳疾病的潛力。不幸的是，這種方法隻適用於遺傳疾病的一個子集，很少是永久性的治療方法。
通過基因組編輯進行的基因治療可以在源頭 - 基因組中「拚寫錯誤」糾正遺傳問題，永久治癒疾病。該公司的策略是通過在基因組中插入缺失的基因、切除重複的/突變的DNA片段，或通過修復錯誤編碼基因的「拚寫」來實現。
基因治療策略（圖片來源：Precision bio）
其實，不僅僅是Gilead，ARCUS技術早已引起其他大型製藥公司及機構的關注。
Precision與英國製藥巨頭Shire合作開發腫瘤免疫療法，Shire擁有從合作夥伴中獲取用於後期臨床開發和商業化產品的獨家選擇權。
本月初，Precision宣布與賓夕法尼亞大學Perelman醫學院合作研究和開發新型體內基因療法。新的合作將包括3個基因敲除計劃和最多3個基因敲入/基因修復計劃。
通過與製藥巨頭Gilead的合作，Precision被外界認為離IPO不遠了。然而，此時備受關注的是，ARCUS基因編輯技術在體內能否發揮出真如該公司所說的精確性與靈活性，這是該公司建立療法的立足點。
換句話說，ARCUS技術到底能走多遠。
參考出處：
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室