2019重肝會丨白菡教授：肝癌免疫治療的現狀及展望

白菡

中國醫科大學附屬盛京醫院

編者按：肝細胞癌（HCC）是臨床上常見的惡性腫瘤，患者早期無顯著臨床表現，發現時多為晚期，喪失了根治性手術治療機會，臨床預期極差。隨著如索拉非尼的免疫類藥物應用於臨床可以使晚期HCC患者的生存預後得到明顯改善。在第十屆全國疑難及重症肝病大會上，中國醫科大學盛京醫院白菡教授對免疫治療在晚期HCC臨床治療的現狀及未來發展方向進行了精彩報告。會後，本刊特邀白教授針對該議題進行撰文，以饗讀者。

HCC免疫治療的機制與原理

雖然人體自身的免疫系統能夠通過特定機制清除腫瘤細胞，但是惡性腫瘤也能夠通過一些特殊的機制來逃避免疫系統的識別及清除。HCC是複雜的惡性腫瘤，其本身可以形成免疫抑製的腫瘤微環境來阻止有效的抗腫瘤免疫應答，從而逃避機體免疫監視。這種腫瘤微環境的特點包括Treg細胞計數增加、PD-L1高表達、CTLA-4介導的T細胞活化抑製等。有學者嘗試在HCC免疫逃逸機制中尋找免疫治療靶點，從而來達到治療HCC的目的。HCC免疫治療途徑也包括T細胞激活和啟動、腫瘤相關抗原釋放、注射特異性抗原疫苗、免疫抑製微環境等。

腫瘤免疫（I-O）治療主要是使用藥物來增強T細胞功能的活化。相關的具體機制是，T細胞表面存在活化性及抑製性受體，通過激動性抗體激活活化性受體，或通過阻斷性抗體減少抑製性受體的激活，雙向調節達到增強T細胞功能的作用。抗腫瘤免疫應答的優點包括：一是免疫循環增強功能，即通過對腫瘤抗原的不斷識別和記憶，免疫應答會隨著時間的延長而發展和增強；二是免疫記憶能力可提供長期的免疫保護，約5%~10%的效應T細胞會存活下來，並進一步發展為成熟記憶性功能CD8+T細胞，在原始刺激消退的情況下仍能提供持久保護。

免疫檢查點抑製劑屬於I-O治療藥物，目前關注比較多的治療靶點是CTLA-4及PD-1檢查點。CTLA-4檢查點是共抑製受體，其配體是B7.1及B7.2，受體表達於活化的T細胞上，而配體表達於淋巴細胞及抗原提呈細胞（APC）上，通過APC和T細胞的相互作用激活，阻斷CTLA-4可誘導活化的T細胞分布於腫瘤部位，恢復抗腫瘤作用。PD-1檢查點也是共抑製受體，配體包括PD-L1和PD-L2。受體表達於多種免疫細胞上，配體則表達於腫瘤及免疫細胞上，通過腫瘤細胞和T細胞的相互作用而激活。阻斷PD-1可以介導靶細胞的殺傷。

PD-1抑製劑的作用機制主要包括：①恢復CTL的殺傷功能；②抑製T細胞衰竭；③促進T細胞活化增殖。PD-1檢查點抑製劑相關的臨床研究方面，如納武利尤單抗用晚期HCC的Ⅰ/Ⅱ期多隊列研究（CheckMate 040研究）中納入了索拉非尼經治患者182名，未經索拉非尼治療患者80名，對所有患者每6周進行一次影像學評估（CT或MRI）。研究結果顯示，未接受過索拉非尼治療的患者中位反應持續時間（DOR）可達17個月，而接受過索拉非尼治療的患者mDOR為19個月（遞增組）和16.6個月（擴展組）。未經索拉非尼治療患者的OS可達28.6個月，接受過索拉非尼治療的患者OS可達15.6個月。此外，納武利尤單抗並不會引起HBV和HCV激活。

這些結果證實納武利尤單抗用於晚期HCC患者能夠得到生存獲益，且不同年齡、HBV/HCV感染狀態、PD-L1表達情況及不同地域患者均能從治療中獲益。FDA於2017年也批準了納武利尤單抗用於既往接受過索拉非尼治療的HCC患者。派姆單抗是2018年FDA批準的用於HCC的檢查點抑製劑。臨床Ⅱ期單臂研究（KEYNOTE-224）也顯示，派姆單抗用於索拉非尼治療失敗的晚期HCC患者是安全有效的，可以獲得持久療效，中位PFS可達4.9月，中位OS為12.9月，且免疫相關肝炎十分少見，無病毒復燃情況。

其他在進行臨床試驗的PD-L1免疫檢查點抑製劑藥物包括Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab等藥物。其中幾個較為重要的研究，如納武利尤單抗對比索拉非尼用於一線治療晚期HCC的Ⅲ期臨床試驗，是一項全球性（包含中國患者）的多中心研究，且已完成了患者招募。納武利尤單抗用於HCC根治術或消融術後有高複發風險患者的研究（CheckMate 9DX），一項全球多中心、隨機雙盲Ⅲ期研究也在進行中。KEYNOTE-240研究是派姆單抗對比最佳支持的二線治療晚期HCC的隨機Ⅲ期研究，正在招募患者。特瑞普利單抗治療根治術後高危複發HCC患者的療效及安全性的研究：隨機雙盲、安慰劑對照Ⅱ/Ⅲ期研究，主要評價特瑞普利單抗輔助治療延緩HCC複發的療效及安全性。特瑞普利單抗用於新輔助治療的研究是一項單中心、開放、單臂的Ⅰb/Ⅱ期研究，評價特瑞普利單抗注射液用於新輔助治療的安全性及可行性。Durvalumab和Tremelimumab用於一線治療不可切除HCC的隨機Ⅲ期研究（HIMALAYA），研究在全球250個中心進行，正在招募患者。

免疫治療與放射治療、化療、靶向治療等方法存在一定的協同作用。一些研究數據也對比了針對HCC的化療、抗血管生成治療、TKI治療、I-O治療的初步療效及安全性，結果顯示I-O治療（Durvalumab±Tremelimumab）具有的所有級別治療相關不良反應最低（65%），具有較好的安全性。2018年以來，晚期HCC治療的格局發生了巨大的變化。索拉非尼、侖伐替尼、納武利尤單抗均成為HCC免疫治療的一線藥物，其他如瑞戈非尼也被FDA批準用於HCC的二線治療。在HCC的各個階段，免疫治療藥物單獨或聯合使用均具有潛在的治療優勢，且隨著臨床證據的不斷積累，未來免疫檢查點抑製劑聯合靶向治療可能更有助於提高晚期HCC患者的總體生存率。

專家簡介

白菡

中國醫科大學附屬盛京醫院感染性疾病肝病科

教授,主任醫師,碩士研究生導師,醫學博士,美國西北大學博士後

中華醫學會肝病學分會青年委員

中華醫學會肝病學分會肝癌學組委員

中華醫學會肝病學分會重症與人工肝學組委員

遼寧省中西醫結合學會肝病專業委員會常務委員

中國醫療保健國際交流促進會肝臟腫瘤分會青年委員

遼寧省抗癌協會肝癌專業委員會青年委員

遼寧省免疫學會臨床病原生物與免疫分會委員

中華肝臟病雜誌特邀編委

「春暉行動—基層醫院技術幫扶公益項目專家組」專家成員

「同心同愛-B肝患者健康全程管理」項目顧問。