OCC 2018 | 霍勇：H型高血壓理論體系及對中國心腦血管疾病防治的啟示

H型高血壓理論體系

H型高血壓的「H型」指高Hcy。Hcy的形成最初來自蛋氨酸，5-甲基四氫葉酸是血清中葉酸的主要存在形式。葉酸缺乏及Hcy代謝途徑中涉及代謝酶的缺陷或突變尤其是MTHFR677C->T變異是導致Hcy水準升高的主要原因。因此，高Hcy是環境和遺傳因素互動作用的結果。

高Hcy被認為是「21世紀的膽固醇」，可以導致血管損傷。高Hcy和高血壓協同作用可以加重血管損傷，我國學者研究顯示:血管緊張素II導致動脈內皮細胞炎性細胞浸潤、血管損傷、腹主動脈瘤的發生等，這一作用可被Hcy升高顯著加強，並存在明確量效關係，以上構成H型高血壓動物模型，而葉酸治療降低Hcy則會明顯緩解Hcy的這種病理作用。

同樣，不同國家的流行病學研究也提示:儘管高血壓和高Hcy血症是導致心腦血管事件發生的兩個獨立的危險因素，但這兩種危險因素同時存在的人群心腦血管事件發生率會明顯提高。歐洲人群研究結果表明，Hcy升高與高血壓在致血管疾病風險上具有顯著協同作用，Hcy升高合併高血壓者血管疾病風險在男性增加約11倍，女性增加約28倍。同樣，美國人群研究中，當高血壓和血Hcy升高(≥10μmol/L)同時存在時，其卒中風險較正常人群增加12(男性)或17(女性)倍。

補充葉酸的中國證據

中國卒中一級預防研究(CSPPT)是一項針對我國人群H型高血壓高發特點設計的隨機、雙盲、對照臨床試驗，納人20702例無卒中和心肌梗死病史的中國成年高血壓患者，根據MTHFRC677T基因型分層後隨機、雙盲分為兩組，分別每日服用單片固定復方製劑馬來酸依那普利葉酸片或者單純依那普利片，經過4.5年的治療。結果表明:以依那普利葉酸片為基礎的降壓治療方案，較以依那普利為基礎的降壓治療方案進一步顯著降低21%首發卒中風險，20%複合心血管事件風險和24%缺血性卒中風險；兩組間不良事件的發生率差異無統計學意義。

CSPPT的系列後續分析為我國高血壓研究提供了非常有價值的人群數據。CSPPT數據表明:使用依那普利葉酸片較單純降壓可以降低31%膽固醇增高人群中卒中風險，降低34%糖尿病人群卒中風險。CSPPT數據分析還顯示：降壓基礎上補充葉酸可顯著降低高血壓患者尿酸水準，降低11%的新發高尿酸血症風險，提高31%高尿酸血症的控制率。最新JACC研究成果顯示:補充葉酸能顯著降低低血小板計數合併高Hcy水準的高血壓人群卒中風險達73%。

同時，血Hcy水準升高可能參與了高血壓的病理過程。CSPPT數據表明，在基線未服用降壓藥的高血壓患者中，Hcy水準與收縮壓和舒張壓水準均呈連續、線性正相關關係。同時，在CSPPT研究中，經過3周依那普利治療，降壓達標率在Hcy<10μmol/L人群為46.2%，在Hcy為10~15μmol/L和≥15μmol/L人群分別下降到43.3%和39.3%，降壓達標率隨基線Hcy的升高而逐漸降低。總體上，基線Hcy水準升高與3周、15周及4.5年降壓藥物乾預後收縮壓的下降呈顯著負相關。同時，經過4.5年的治療，補充葉酸效果明顯，血Hcy下降與收縮壓下降呈顯著正相關。

在腎臟終點方面，CSPPT腎臟亞組研究是第一個在未進行葉酸強化地區觀察補充葉酸在腎臟方面效果的研究。主要關注補充葉酸對於慢性腎病進展的影響。與單純依那普利降壓組相比，依那普利葉酸片能夠降低高血壓患者21%的腎臟病進展風險，eGFR下降速度減慢，腎功能快速減退和複合終點的風險分別下降9%和11%。值得注意的是，補充葉酸對治療前已有慢性腎臟病的患者具有更大的腎臟保護作用，使該人群腎臟病進展的風險降低了56%，腎功能快速減退和複合終點的風險也分別下降33%和38%。該項研究表明適量補充葉酸能夠顯著延緩中國高血壓患者慢性腎臟病的進展，具有明顯的腎臟保護作用。CSPPT研究事後分析進步證實：補充葉酸可以降低合併糖尿病高血壓患者新發蛋白尿的風險，並且可以減慢腎功能下降的速度。在基線未合併糖尿病的患者中未見上述結果。同時，依那普利葉酸片能夠降低51%高蛋白尿導致的死亡風險。

補充葉酸降低Hcy及卒中風險的廣泛意義

在世界範圍內，補充葉酸降低Hcy及卒中風險具有廣泛意義。美國和加拿大從1998年開始向麵粉中添加葉酸，極大改善了葉酸和Hcy的水準，同期卒中病死率與未實行強化葉酸的英格蘭和威爾士相比出現加速下降。此後，多個國家相繼開始強化葉酸，截止2009年，全球59個國家開展麵粉強化強製政策的國家中有51個實施了葉酸強化。

CSPPT研究之前的多項隨機對照臨床研究已證明：補充葉酸降低Hcy和卒中風險的獲益並不僅限於中國人群。HOPE-2研究共納人5522例年齡在55歲及以上患有心腦血管疾病的患者，隨機給予每日一次口服複合B族維生素或安慰劑，平均隨訪治療5年。研究表明，與安慰劑比較，葉酸治療組Hcy下降3.2μmol/L,結果觀察到葉酸組卒中風險顯著降低25%。

SU.FOL.OM3研究共納入2501例有心肌梗死、不穩定心絞痛或缺血性卒中的患者，隨機給予每日一次口服複合B族維生素或安慰劑，隨訪治療4.7年。研究表明，服用複合維生素B組卒中發病風險較安慰劑組顯著降低。

葉酸治療後Hcy水準下降與心腦血管事件風險降低呈正相關，Hcy是反應葉酸治療臨床終點獲益的良好生物標記物。2011年發表在Lancet的多項遺傳學研究的薈萃分析亦顯示:MTHFR基因677TT與CC基因型間Hcy水準差異與其卒中風險差異呈正相關。在低葉酸的亞洲地區TT較CC基因型人群血Hcy水準高3.12μmol/L,而在已強化補充葉酸地區，TT與CC基因型人群血Hcy水準未見顯著區別;與之一致的是:在低葉酸亞洲人群，TT基因型人群較CC基因型人群卒中風險顯著增加，而在已強化補充葉酸地區TT與CC基因型人群卒中風險差異無統計意義。

中國心腦血管疾病防治的啟示

實際上，世界範圍內早期補充葉酸等B族維生素預防心血管事件的多項大型臨床試驗整體.上結果大部分為陰性。但是通過細緻對比後我們發現，有效和無效的差異在於研究的乾預對象、乾預方式、乾預強度和乾預目標不盡相同，對結果進行更進一步梳理十分必要。

我們在2007年對1966年以來的8項葉酸防治卒中的隨機、對照臨床試驗進行了薈萃分析，共納人16000多例受試者。結果表明:葉酸治療總體使卒中風險下降18%，在服用葉酸超過36個月和Hcy降低超過20%的人群中療效更為顯著。

2012年我們更新的薈萃分析，共納入15項隨機、對照臨床研究，涉及55764例受試者。結果表明，總體人群葉酸可以顯著降低卒中風險；在未強化補充葉酸地區進行的研究療效更佳。

我們最新的薈萃分析納入22項隨機、對照臨床研究，包括82723例受試者，結果進一步證實，葉酸治療顯著降低卒中風險，在非葉酸強化地區療效更佳。對非強化葉酸地區進行的研究做進一步分析，結果表明：在葉酸劑量0.4~0.8mg的臨床研究中葉酸治療降低22%卒中風險，而在>0.8mg的臨床研究中，葉酸治療無明顯療效;

在單用葉酸的研究中，葉酸治療可降低21%卒中風險，在同時使用葉酸和維生素B12和/或B6的研究中，葉酸治療僅降低10%卒中風險；在合併較高比例(≥50%)高血壓人群中，葉酸治療可以顯著降低23%卒中風險；而在較低比例高血壓人群(<50%)的研究中，對卒中風險無明顯影響。表明葉酸0.8mg/d用於H型高血壓人群是當前最佳治療策略。

以上薈萃分析結果也先後被世界其他地區的多項薈萃分析所證實，而最新一項納入22項研究的薈萃分析則是在我國H型高血壓人群中發現：與單純使用降壓藥比較，採用葉酸+降壓藥治療顯著下降12.9%心腦血管事件絕對風險。其中，18項使用依那普利葉酸片的隨機對照研究顯示：與單純使用依那普利比較，依那普利葉酸片治療顯著降低高血壓伴有Hcy水準升高人群心腦血管事件風險。這項研究覆蓋我國遼寧、山西、廣東、北京、山東、江西、上海、河南、廣西、四川、雲南等多個地區，具有廣泛代表性。

與此同時，我們更應該看到我國人群不同於其他國家人群的特徵。同為高血壓患者，中國人更易高發卒中，而非冠心病。更進一步的是，同等程度的血壓升高，中國人發生卒中的風險是歐美人群的2.2倍。究其原因，關鍵因素在於：一方面，Hcy水準升高與心血管疾病尤其是卒中的發生具有更強的關聯性，Hcy每升高5μmol/L卒中風險增加59%，缺血性心臟病風險升高約33%;而Hcy降低3μmol/L可降低卒中風險約24%，降低缺血性心臟病風險約16%。另一方面，Hcy水準升高是我國高血壓患者的重要特徵，我國高血壓患者普遍存在高Hcy狀態，發生率高達75%。這主要是因為我國人群Hcy代謝原料葉酸水準普遍偏低，和我國人群尤其是高血壓患者MTHFR67TT突變攜帶者比例顯著高於其他國家密切相關。基於上述因素，補充葉酸降低Hcy進而預防卒中對於我國高血壓人群來說意義尤其重大。

本文摘自：心血管健康聯盟資訊平台