目前，全球B肝藥研主要集中在B肝病毒複雜的生命周期各步驟方向，進而開發在研新藥。B肝藥物存在一項難點，至今也能夠攻克，即無法消除或永久沉默B肝病毒的共價閉合環狀DNA（cccDNA）。小番健康就談談全球科研人員是如何定位HBV cccDNA的。
B肝2種藥物機制，它們不針對cccDNA，靶向模板是下一步驟
雖然，B肝病毒感染影響著全球許多人，但通過預防性疫苗的成功接種可以減少新感染，只是治療慢性B肝病毒感染方法還無法實現功能性治愈或完全治愈。現有已研發的抗病毒藥物，主要是減緩慢性B肝進展，它依然無法消除cccDNA。cccDNA微染色體，持續地存在於受到感染肝細胞的細胞核中，在那裡它形成了所有B肝病毒轉錄的模板，這是目前醫藥學家開發B肝藥物的主要難點。
此前，小番健康也介紹過，全球已有一些課題是基於宿主和cccDNA之間相互作用，對其形成機制、穩定性和轉錄活性加以研究。有科學研究表明，雖然B肝病毒劫持某些細胞過程來完成其生命周期，但也有宿主因素限制HBV感染。所以，全球已有科學家提出宿主因子對cccDNA的正向和負向調控，以及使用小分子藥物或者序列特異性核酸酶，直接靶向這些相互作用或cccDNA。
病毒性肝炎是全球性問題，是導致如肝硬化和肝細胞癌（HCC）的主要原因。慢性B肝病毒感染是病毒性肝炎的主要誘因，目前獲批的兩種治療藥物，即核苷/核苷酸類似物（NAs）和干擾素α(IFN-α)/聚乙二醇化干擾素(PEG-IFN)。NAs，它主要通過直接抑製B肝病毒的逆轉錄，從而抑製B肝病毒複製，促進HBV清除。第一代NAs是拉米夫定（LAM）和阿德福韋酯（ADV），後續指南選擇的是，恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋酯（TDF）和富馬酸替諾福韋艾拉酚胺（TAF）。
因為它們相比第一代NAs更有效，耐藥屏障更高，因而被新指南提倡。在多個版本指南中，也介紹持續服用這些藥物可以逆轉肝硬化，降低發展為終末期肝病和HCC風險，從而提高慢性B肝患者的生存期。一般而言，NAs對B肝患者耐受性好，容易口服使用，有助於促進藥物依從性。當然，NAs在不斷開發之後，也遇到了一些明顯不足，即治療所需時間和這些藥物的長期安全性，仍然不夠清楚。
免疫調節和IFN-α/PEG-IFN方向，相比如NAs的直接作用抗病毒藥物，它可導致更高的B肝表面抗原(HBsAg)丟失或血清轉化率。當然，干擾素也有不足之處，即干擾素反應對B肝患者個體存在較大差異性，並且由於不良副作用，干擾素對B肝患者的耐受性通常較差。在NAs和IFN同時或先後聯用也顯示出一定前景，只是需要更多長期研究，來確定它們的最理想聯合方案。
因此，無論是NAs還是IFN，這兩種已獲批上市所開發藥物都不能治愈HBV，主要原因是，它們都不針對HBV共價閉合環狀DNA（cccDNA），cccDNA依然存在於被感染的肝細胞中，這是導致停止治療後B肝病毒反彈主要原因。基於以上背景，靶向cccDNA是今後醫藥學家開發抗HBV治療的下一個關鍵步驟，例如，篩選新的cccDNA抑製劑的作用機制，就是科學家關注了HBV cccDNA通過和宿主的相互作用來調節其活性，進而進入早期研發階段。返回搜狐，查看更多
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