心臟再同步化治療無應答的思考

心力衰竭作為各種器質性心臟病的終末階段，發病率和病死率居高不下，是目前心血管內科治療的難題，被稱為「21世紀心血管醫生的最大挑戰」。即使在目前最佳的藥物治療下，慢性心力衰竭患者年病死率仍可達5%～10%，尤其是NYHA心功能Ⅳ級患者年死亡率高達50%。心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy, CRT）作為一種治療心衰的非藥物療法已經走過20年的歷程，大量的臨床研究表明，CRT治療不僅能有效改善心力衰竭患者的癥狀、運動耐量、生活質量，還能有效降低患者的住院率和病死率。CRT雖然是心力衰竭治療的重大突破，但仍有部分患者對CRT治療不產生反應，甚至CRT治療之後病情惡化，這些患者被稱為「無應答者」（non-responders）。如何降低無應答的發生率已是目前亟需解決的重要問題，本文將針對CRT無應答的相關問題進行闡述。

1. CRT無應答的定義

目前關於無應答的定義不盡相同。一種定義無應答是指對CRT治療不產生反應，甚至CRT治療之後病情惡化的那部分患者。另外一種定義則靠相對定量的指標來衡量，主要包括NYHA心功能分級、運動能力、生活質量評分、心臟超聲檢查的心功能指標或者心臟事件的發生率如住院率或死亡率等。以上述指標定義，無應答者約佔18%～30%。儘管目前有多種指標評價心臟功能，但是應用最為廣泛的是左心室重構的逆轉。左心室收縮末容積因其代表了治療後左心室幾何形狀改變、心室擴張減退以及心功能改善等方面的綜合效應，因此可預測患者遠期臨床效果。在CRT臨床研究中，通常評價應答的指標是：左心室收縮末容積降低＞15%；左心室收縮末容積減少＞10%；NYHA心功能改善到Ⅰ或Ⅱ級；左室射血分數（LVEF）升高＞10%；Minnesota心衰量表（總分105分）下降＞10分；6min步行距離增加＞50m；心肺活動時的峰值耗氧量增加＞10%等。

2. CRT無應答的原因

2.1 與心臟相關因素

2.1.1 QRS波時限和形態 QRS時限是電學指標，反映心肌除極情況。體表心電圖體現的是綜合向量，它既反映心肌本身的特點（如心肌肥厚、擴張），又與傳導系統（如束支傳導阻滯）密切相關。QRS形態除了表示電傳導延遲的速度，還能表示電傳導延遲的方向，即是否存在著左室電傳導延遲。QRS增寬包括左束支阻滯（LBBB）、室內阻滯和右束支阻滯（RBBB）。Yeim等總結了預測CRT陽性反應的三個獨立因素，包括原發性心肌病、寬QRS波和術後QRS波變窄；術前QRS時限≥150ms的患者獲益更明顯。大量臨床研究均以證實，寬QRS時限的LBBB患者，可明顯從CRT治療中獲益，有較高的應答率。對於室內阻滯和RBBB患者，研究結果不盡相同。MIRACLE和Contak CD研究對RBBB患者接受CRT後的臨床狀態和心功能指標進行分析，NYHA心功能分級明顯改善，6分鐘步行距離（6MWD）、生活質量評分（QOF）和去甲腎腺素水準有所改善。Byrne等 用犬模型觀察CRT對伴RBBB或LBBB的療效，發現RBBB與LBBB導致的QRS寬度及心功能指標的降低是相同的，但心肌的機械不同步LBBB比RBBB更明顯（0.80± 0.03 比0.58 ± 0.09, p < 0.04），因此，CRT的療效LBBB比RBBB更好（dP/dtmax：5.5 ±1.1% 比 29.5±5.0%, p < 0.005），並建議對伴RBBB的心衰患者，單純右室起搏可能獲得與雙室起搏相同或更好的療效，單純左室起搏是有害的。多數研究顯示，室內阻滯和RBBB患者，儘管伴有QRS時限增寬，從CRT治療中獲益是有限的。指南在入選CRT適應證時，QRS波時限≥120ms是必備條件之一。然而，從2012年以來，指南更強調QRS形態，因為LBBB患者比RBBB或室內傳導阻滯的患者可從CRT治療中獲得更大的效益。因此，各國最新指南中均把LBBB作為Ⅰ類適應證，非LBBB為II類適應證。

2.1.2 心肌缺血與瘢痕 心肌缺血本身就是CRT無應答的獨立預測因子。一些大規模臨床試驗如MUSTIC、MIRACLE等證實，在CRT中後期隨訪中，非缺血性心肌病患者左室收縮功能及左室重構逆轉較缺血性心肌病患者改善明顯。這意味著缺血心肌的位置和範圍對預測CRT的反應是非常重要的。大量瘢痕組織可能會限制逆轉左室重構，在心衰預後眾多危險因素分層中，瘢痕心肌面積及透壁程度即瘢痕負荷是一個非常重要的預測因素。心肌無瘢痕組織或瘢痕組織透壁度＜25%時，心功能恢復較好（陽性預測值88%，陰性預測值89%）。Ypenburg等報導術前行18氟-脫氧葡萄糖單電子發射型計算機斷層顯像（18F-FDG SPECT）測定心肌壞死程度，術後6個月觀察患者臨床及超聲指標改善情況，結果證實心肌存活性與術後LVEF改善直接相關，對CRT有應答的患者心肌存活節段數大於無應答者。但也有研究顯示將左心室電極置入非透壁性的瘢痕區域，與其他區域相比，CRT的應答率相似。還強調心肌缺血、冬眠心肌和非透壁性瘢痕不影響CRT的應答反應。Lim等研究發現在CRT術後，患者急性血流動力學改善和遠期逆轉心室重構的效應與左心室電極置入區域的心肌存活能力有關。Ypenbur 等認為瘢痕面積和心肌存活能力與CRT應答率直接相關，左心室電極置入區域的瘢痕組織可能阻礙患者對CRT的應答，因此術前選擇病源時對瘢痕及心肌存活能力進行評估是非常必要的。其它研究表明：缺血性心肌病患者，瘢痕組織面積越大、數量越多和左心室電極所處位置瘢痕密度越高，CRT無應答率越高。總之，存在大面積的心肌缺血和透壁性心肌壞死（瘢痕），恢復心臟再同步是困難的，在CRT治療前應解決心肌缺血問題，恢復冠脈血運，進行血運重建。此外，評估心肌瘢痕的大小，心肌瘢痕大於40%，CRT無應答率明顯增高。

2.1.3 心衰程度 對於NYHA心功能Ⅲ~Ⅳ級並存在心室不同步運動者，諸多臨床試驗的結論一致認為CRT治療效果肯定。而對那些無癥狀和輕微癥狀的NYHA心功能Ⅰ～Ⅱ級並已經存在了慢性心肌重塑和神經內分泌異常的患者，儘早採用CRT治療能否延緩甚至逆轉心力衰竭發展進程呢？MIRACLE ICD Ⅱ試驗對Ⅱ級的輕度心力衰竭患者經過6個月的隨訪發現，CRT組在運動時間、6分鐘步行距離以及峰值氧耗量（VO2）均有改善，但並沒有達到統計學意義。與對照組相比，CRT組在運動通氣反應（VE/VCO2，P=0.01）、NYHA分級（P=0.05）、臨床狀況改善患者的百分比（P=0.01）以及超聲心動圖的功能參數均顯示明顯改善，並且達到統計學意義。另一個隨機雙盲平行對照的CONTAK CD試驗結果與MIRACLE類似。MADIT-CRT，共入選了1820例NYHA心功能Ⅰ～Ⅱ級的寬QRS心力衰竭患者，隨機分為CRT-D和ICD組，其結果顯示CRT-D組比ICD組降低31%的死亡率與心力衰竭事件的複合終點，其主要獲益來源於心力衰竭的改善。REVERSE試驗是另一項多中心隨機雙盲臨床研究，入選了610例NYHA心功能Ⅰ～Ⅱ級的心力衰竭患者。結果證實CRT+藥物治療組在逆轉心室重構方面優於單純藥物治療組。因此，對於早期階段的心力衰竭患者，CRT療效已經基本明確， CRT指南也將NYHA心功能Ⅱ級患者納入Ⅰ類適應證。對於病情不穩定的心功能IV級的終末期心力衰竭患者，由於預後已極差，手術風險高且植入過程相對困難，究竟是否能從CRT治療中獲益存在很大爭議，研究結果並不一致。有研究報導了對於進行CRT治療時，需要靜脈應用正性肌力藥物的嚴重心力衰竭患者，其長期預後差，1年的死亡率達70%。也有觀點認為CRT-D可以安全有效地應用於接受正性肌力藥物治療的患者，並且可以作為終末期心力衰竭患者心臟移植前的過渡治療，可以延長患者死亡前的生存時間，並改善心功能，但不推薦單純使用CRT治療。另外，心衰的病程也影響CRT療效，心衰病程＜12個月是「超反應」的獨立預測因子。

2.1.4 二尖瓣返流CRT術後收縮期二尖瓣返流的減少主要歸功於兩個因素：①左室收縮壓力增加；②乳頭肌收縮協調性得到恢復。Karvounis 等傾向於這種獲益是乳頭肌及其鄰近心肌協調收縮的結果。Nof等則認為與左室收縮壓增高導致的跨二尖瓣壓力增高關係更加密切，並指出在CRT術後，二尖瓣返流的改善似乎與二尖瓣幾何形態學無關（手術前、後舒張末二尖瓣口直徑和面積無明顯改變）。而且，二尖瓣返流減少並未隨時間延長而進一步減少。Kelarijani 等對此做了一個評估試驗：65例對CRT有應答患者，術後３個月二尖瓣返流指標像NYHA 心功能分級、QRS時限、LVEF 和 LVEDD等指標一樣明顯改善，但在隨後的３～6個月隨訪中發現該指標並未像其它指標一樣得到進一步改善。因此，CRT改善收縮期的二尖瓣返流程度是有限的，嚴重左室擴張、不可逆的二尖瓣環擴張和極度嚴重返流仍可能是CRT無應答的原因之一。

2.2 心室電極的位置

2.2.1 左室電極位置 CRT患者左室電極植入的位置十分重要。一般來說側壁是左心室激動最晚的部位，與之對應的側靜脈和側後靜脈也是左心室電極置入的最佳位置。研究還證實電極置於心尖部，CRT的療效最差，而心中部和心底部CRT的應答率增高。因此，左室電極多安放於左室側壁的中部或基底部效果為佳。但由於人群的冠狀靜脈系統變異率大，最晚激動區可能無合適的靶靜脈，而且對於患缺血性心肌病的心衰患者，必須避開梗死瘢痕區，否則在瘢痕區起搏會影響起搏效果，因此，電極往往沒法放在心室激動最晚的地方，這就製約了CRT的效果。再加上已安放的電極可能出現固定不牢或者反覆脫位，閾值太高或者膈肌刺激，這些都與CRT的無應答有關。D"Ivernois等研究發現有約30%患者左心室電極不是放在最初預期的理想位置，這可能與心側靜脈和心側後靜脈的缺失、狹窄、冠狀竇口直徑太小、電極置放的靶部位瘢痕和膈肌刺激等因素有關。國外冠狀靜脈造影顯示：CRT患者心側後靜脈的檢出率為76%，心側靜脈的檢出率為91%。北部戰區總醫院總結了113例行CRT手術的冠狀靜脈造影資料，顯示：左心室電極置入的靶血管（心側靜脈，心側後靜脈）中有1支血管以上的異常（細小、狹窄、扭曲、缺如）為97例（85.84%）。靶血管細小（左室電極不能通過）的發生率31.86%，其中心側靜脈為23.08%，心側後靜脈為2.65%，兩支均細小為6.19%。靶血管缺如為22.13%，其中心側靜脈為7.96%，心側後靜脈為13.27%，兩支均缺如為0.88%。儘管靶血管的解剖異常是導致左室電極不能放置到理想位置的主要原因，但膈神經刺激也是阻礙左心室電極不能放置到理想位置的原因之一。Schwierz 研究發現術中及術後膈神經刺激的發生率為13.9％，我國報導在4~6%。因此，真實世界中部分患者因左心室電極不能置於術前評估的理想位置而導致CRT無應答。如果左室電極無法放置到理想的位置，可以選擇其他放置左室電極的方法，如外科微創直接植入左室心外膜電極，成功率較高。房間隔穿刺植入左室電極，因為需要終身抗凝所以基本上很少使用。

2.2.2右室電極的起搏位置 普通起搏器右室心尖部起搏多認為能使左室除極順序和速度明顯滯後，而多選擇間隔部起搏，而在CRT治療中，Bulava研究認為，右室心尖部起搏與間隔部起搏對CRT應答的影響不大。他們研究了117例植入CRT的患者，其中82例右室電極位於心尖部，35例電極位於中位間隔部，兩組的基線臨床、超聲特點相似，一年後CRT的應答分別為63%與69%，兩組在LVEF的提高等方面也沒有明顯差別。北部戰區總醫院總結了50例CRT病人右室心尖部和右室間隔部起搏的效果，其中右室心尖部起搏28例，右室間隔部起搏22例，隨訪6個月，NYHA心功能分級、6分鐘步行距離、左室舒張末內徑和左室射血分數兩組均明顯改善，兩組之間效果基本相同。因此，右室電極的位置對CRT療效影響不大。

2.3 心房顫動（簡稱房顫）

對房顫患者，要想發揮CRT的最大療效，必須完全、有效的控制房顫的心室率。心衰合併房顫行CRT治療，關鍵是在房顫節律下CRT心室奪獲的問題，目前多認為心室起搏的比例需在93%以上，為達到這一目標，需充分應用減慢心室率藥物，陣發性房顫患者可選擇藥物轉律或者射頻消融轉律，對於不易轉律的患者，除了藥物積極控制心室率外，消融房室結、房顫消融、房速超速起搏等證明是有效保證心室奪獲的方法，另外對於房顫安裝CRT-D患者，須警惕快速心室率房顫引起的ICD誤放電，藥物控率不佳，可積極消融房室結。Ferreira等對「竇性節律」「房顫伴房室結消融術」「房顫無房室結消融術」三組CRT術後患者進行隨訪比較：三組患者心功能均明顯改善，但房顫無消融組對CRT的應答率相對較低，房顫伴房室結消融組與竇性節律組結果相似。同時，房顫（尤其是持續性房顫）本身可使心功能惡化，死亡率增加。SPARE研究是一項大型多中心臨床試驗，CRT術後12個月的臨床隨訪顯示：持續性房顫組與竇性節律組相比，在LVEF、6分鐘步行距離、NYHA心功能分級和逆轉左室重構等方面兩組無顯著差別，但房顫組的死亡率明顯高（13.5% vs 4.1%; p <0,001)。因此，房顫仍是CRT治療後增加死亡率的獨立危險因素。指南中強調竇性節律為CRT治療的Ⅰ類適應證，而房顫為Ⅱa類適應證。

2.4 術後心衰的內科治療情況

藥物治療是改善心衰長期預後的關鍵。現代心衰藥物治療以神經內分泌拮抗劑為主，這是心衰處理的基石。循證醫學證據表明，血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑可明確改善心衰預後。然而，接受CRT治療的患者是否還需要藥物治療呢？是否還需要達到藥物的目標劑量呢？一項回顧性研究發現，由於各種原因未能接受ACEI（或類似藥物）和β受體阻滯劑的患者，在接受CRT治療3個月後，無論是射血分數還是左室重構逆轉的程度均不及接受此類的患者。另一項研究顯示，安裝CRT後對調整神經內分泌拮抗劑的劑量帶來便利，使藥物劑量均有不同程度的上調並達到目標劑量，如果患者自行停葯或減小劑量，可能會導致病情惡化。因此，CRT治療可以幫助解決臨床實踐中存在神經內分泌拮抗劑應用不足的問題。沙庫巴曲纈沙坦是第一個腦啡肽酶及血管緊張素受體抑製劑，其中包括腦啡肽酶抑製劑沙庫巴曲和血管緊張素受體抑製劑纈沙坦。PARADIGM研究顯示沙庫巴曲纈沙坦可以降低射血分數減低心衰患者20%的死亡率和再住院率，並較ACEI減少了心源性猝死。最近的一項研究顯示沙庫巴曲纈沙坦較ACEI減少了室性心律失常的發生以及ICD的放電。另一項研究觀察48例射血分數降低的心衰患者，發現從雷米普利更換為沙庫巴曲纈沙坦後Tp-e和Tp-e/QTc值均減小，此可能是減少室性心律失常的機制。因此，CRT術後的藥物治療是必要的。但是，並不是術前的所有用藥術後都長期應用，例如，洋地黃、利尿劑等。這些葯可隨著心衰癥狀的好轉而減量或停用。有研究者觀察到，CRT後患者心功能改善、水腫消失，如果繼續原先較大劑量的利尿治療，隨訪欠規律，可能會導致腎前性氮質血症，從而會降低CRT的療效。另外，許多因素如感染、心律失常發作、過度勞累、鈉鹽攝入過量、情緒激動、貧血、甲亢等也是心衰很重要的誘因，應對患者及家屬進行健康教育，盡量避免以上因素。更重要的因素是心衰原發疾病的繼續治療，如繼續改善心肌供血、控制高血壓及糖尿病等心血管病危險因素。總之，全面、正規、系統管理CRT植入心衰病人不容忽視。

2.5 術後優化AV、VV間期

術後AV、VV間期的優化程式控制對提高CRT的應答率非常重要，通過優化AV、VV間期，可以提高心房心室和雙心室間的同步化運動，避免房室傳導延遲和左右室激動順序不同步。理想的AV間期能延長左室充盈時間，使心房收縮後立即引起心室收縮，使左心室充盈時間延長，減少舒張期二尖瓣返流。近些年來部分研究顯示出廠設置的AV、VV間期可與優化程式控制的AV、VV間期有著相同的臨床效果，提出不需要對患者進行AV、VV間期優化。目前出廠設置的AV、VV間期是通過多年實踐摸索出來的，對多數患者適用。但是，實際上沒有一個固定的AV間期適合所有患者，對同一患者，最佳AV間期也隨著患者不同的生理病理變化和外界因素的變化而不同，特別是CRT無應答患者。因此，是否需要進行AV、VV間期的優化程式控制，取決於患者術前的心電圖表現，出廠設置更傾向於LBBB無房室傳導障礙的患者，如果是RBBB、部分室內阻滯及房室傳導阻滯的患者，還是建議植入CRT後優化AV、VV間期。研究也證實優化AV、VV間期的效果對無應答患者較有應答患者要顯著的多。目前優化AV、VV間期的主要方法還是在超聲指導下調整AV、VV間期，這給患者和醫生帶來很大的不便，特別在患者心衰突然加重時。心內電圖法(IEGM)是一種新型程序化自動程式控制AV/VV間期的方法，與傳統的超聲方法相比，更加快速、簡便、準確，通過程序化，來避免超聲操作經驗的不同帶來的偏差，小樣本單中心研究中有較好的效果。另外，Quickopt、SMART Delay (Expert Ease)、最大心內膜加速度等的優化方法均是起搏器自身換算而成，均可以快速在程式控制儀上顯示最佳AV和VV間期，甚至可以動態優化AV/VV間期。這些優化方式的應用將為CRT患者的術後AV/VV優化帶來便利。

2.6 血漿腦鈉肽與心臟肌鈣蛋白（cTnT、cTnI）

2.6.1 血漿腦鈉肽 血漿腦鈉肽水準主要由心室分泌，既往研究已證明心血管患者血漿腦鈉肽水準隨著心力衰竭嚴重程度的增加而升高，而且BNP可觀察心衰的治療效果，是心衰診療過程中重要的生物標記物。近來有學者使用氨基端腦利鈉肽（NT-proBNP）的水準來評價CRT的效果，是一種新的嘗試。Ding等在一項臨床試驗中得出，CRT有反應的患者，在CRT植入3個月後，NT-proBNP會下降，試驗中他們以△NT-proBNP下降幅度達到12.9%，作為有應答的標準，BNP基礎值高的患者，應答率相對較低，BNP基礎值較低的患者，應答率相對較高，這與BNP作為反應心衰患者心肌受損的重要敏感指標有關。這一嘗試使對CRT應答的評價指標有可能更加的客觀，值得重視和多中心的進一步研究。CARE-HF研究顯示：嚴重的二尖瓣返流和N-末端腦鈉肽前體水準增高，可增加CRT術後患者死亡率和不可預見的心血管病住院率。進一步的研究還發現，CRT在藥物治療的基礎上，進一步降低NT-proBNP水準，而且NT-proBNP的降低與左室容積與功能相關，而與藥物和腎功能無關，是CRT的獨立效應，BNP同樣可應用於監測CRT療效。因此，CRT術前腦鈉肽水準明顯增高也可能導致CRT無應答。

2.6.2心臟肌鈣蛋白（cTnT、cTnI） TnT或TnI是心肌損傷標誌物，其敏感性和特異性均較高。血清肌鈣蛋白在正常人群中通常檢測不到，只有心肌損傷是增高，但它不能對心肌結構變化作出判斷。臨床上有關肌鈣蛋白對ICD的影響研究較多。肌鈣蛋白升高是否會影響CRT的療效？目前尚無此類的研究。肌鈣蛋白增高，代表心肌損傷，但尚不能確定心肌損傷的部位和是否可逆。若心肌損傷程度大，且不可逆，是否對CRT有良好的應答尚不得知。北部戰區總醫院一組資料顯示：對於慢性心衰患者，CRT術後6個月的隨訪發現，Ⅰ組（術前肌鈣蛋白增高，15例）較Ⅱ組（肌鈣蛋白正常，58例）病死率高（40%比12.07%，P<0.05）。在術後3 ~6個月的隨訪中，兩組術後心功能明顯改善，但Ⅱ組比Ⅰ組改善得更明顯（P<0.01）。Ⅰ組6分鐘步行距離輕度增加（平均增加54~87m），但無統計學差異（P>0.05）。Ⅱ組術後6分鐘步行距離明顯增加（平均增加145m，P<0.01），術後3個月時明顯高於Ⅰ組（P<0.01）。Ⅰ組術後LVEDD和LVEF輕度改善，LVEDD由術前的72.08mm下降至70.67mm，無統計學差異（P>0.05）。Ⅱ組術後LVEDD和LVEF明顯改善，LVEDD由術前的69.74mm下降至65.87mm（P<0.05~0.01）。Ⅰ組LVEF由術前的29.69%增加到36.75%，無統計學差異（P>0.05）。Ⅱ組術後LVEF由術前的31.72%增加到42.85%（P<0.01），在術後6個月明顯高於Ⅰ組（P<0.01）。因為此研究樣本量較小，還不能確定肌鈣蛋白增高對CRT療效有影響，或是CRT無應答的原因之一。

2.7 CRT與肺動脈高壓

肺動脈高壓與心力衰竭是互為因果關係，肺動脈高壓既可以是心力衰竭的原因，又可以是心力衰竭的結果，而且二者間互相加重，形成惡性循環。Rajagopalan等用組織多普勒顯像技術證實心衰患者既存在左心室運動不同步，同時又存在右心室運動不同步，但兩者的程度不同，平均右心室運動不同步為59±45 ms，平均左心室運動不同步為80±62 ms。右心室運動不同步與肺動脈高壓呈正相關(r = 0.73; P <0 .001)，而且右心室運動不同步與右心功能不全關係密切。持續嚴重肺動脈高壓引起右心室嚴重擴張及收縮功能障礙，是右心室運動不同步的解剖病理基礎。而肺動脈高壓是否影響CRT治療的預後，目前正在進行這方面的探討。Stern等做了一個評估試驗：68例CRT術後患者，根據術前PASP分為PASP≥50mmHg組（27例）和PASP＜50mmHg組（41例）。臨床終點為心衰住院率和全因死亡率。12個月的隨訪結果顯示： PASP≥50mmHg組CRT術後存活率低（P =0.02），臨床狀況及逆轉左室重構等指標均比PASP＜50mmHg組差（P =0.045）。另一項研究入組了270例CRT患者，按照肺動脈收縮壓（PSAP）比較了PSAP最高組（45＜PSAP＜88 mmHg）和PSAP最低組（20＜PSAP＜29 mmHg）的死亡、心臟移植和心衰住院情況，結果顯示：最高組更易出現死亡和心臟移植（HR 2.62, 95% 1.1~6.4，P=0.036）與心衰住院（HR 6.35， 95% CI 2.6~15.8， P＜0.001），術後隨訪期間PSAP下降是預測預後良好的獨立指標（HR 0.29， 95% CI 0.12~0.76， P=0.011），提示PSAP於CRT療效存在影響，PSAP與CRT患者預後密切相關，術後PSAP降低提示對CRT應答良好，可能預後較好。現有結果看來，肺動脈壓力越高，CRT療效越差。但肺動脈壓力高到多少可導致CRT無應答尚需進一步大樣本的循證醫學研究觀察。

2.8 CRT與腎功能

2.9 糖尿病

糖尿病是心力衰竭的獨立危險因素，可增加心衰患者的死亡率。多項旨在評價糖尿病對CRT療效影響的研究結論不完全相同，有的顯示糖尿病與非糖尿病患者CRT術後療效類似，有的顯示糖尿病患者CRT術後反應差，尤其是胰島素治療的糖尿病患者預後更差，這可能歸因於糖尿病患者同時合併缺血性心肌病。但總的結論是：CRT可顯著改善糖尿病患者的預後，但糖尿病影響心衰患者對CRT的應答，糖尿病患者CRT術後預後較非糖尿病者差，尤其是胰島素治療者。

事實上導致CRT無應答的原因諸多，有些原因我們可以避免。例如術前篩選患者就是一個很重要的環節，盡量避免和糾正導致無應答的因素。術中左室電極的位置更為重要，如果沒有理想的位置可選擇，不能牽強放置在無應答的位置上，可選擇希蒲氏系統起搏或心外膜放置左室電極。術後患者的管理也很重要，及時複查患者、充分應用起搏器的內部管理功能、及時調整藥物都是不可忽視的環節。此外，新型機器的應用可明顯提高CRT的應答率。Adaptiv CRT是具有更生理模式的CRT，它可以做到適應性單左室起搏或雙室起搏，減少不必要右室起搏。研究表明，AdaptivCRT可減少44%的右室起搏；比傳統CRT提高12%的反應率；>50% 單左室同步起搏可降低21% HF住院率，並降低死亡率；降低46%的房顫發生率。左室多位點起搏最初是在左室的不同部位置入2根電極，僅用於解決CRT無應答問題。小樣本的臨床觀察顯示，左室雙電極起搏可改善CRT無應答患者的心功能，但因為是二次手術，操做複雜、增加感染機會，不是臨床常規應用的方法，更不是首次植入CRT所採用的方法。近年來開創了左室單電極多點起搏（MPP）模式，其作用基本等同於雙電極多點起搏的效果。臨床研究顯示，與傳統的CRT對比，MPP可提高近20%的CRT應答率，而且主要表現為超應答。希浦氏系統起搏（HBP）是更接近生理性的起搏方式，可以糾正LBBB和RBBB，近年來也嘗試用於治療充血性心衰。Lustgarten等對29例患者隨機地分為HBP組和雙心室起搏組，隨訪6個月後再將兩組患者的起搏方式進行互換並再次隨訪6個月。結果顯示，在QRS時限、QOL、心功能、6minMWD及LVEF，兩組較術前均明顯改善。韓宏偉等報導14例心衰患者成功植入HBP，術後QRS時限縮窄(P=0.002)；LVEDD縮小(P=0.009)；LVEF增加(P=0.012)；6MWD增加(P<0.001)；心功能改善P<0.001)。於海波等觀察18例心衰患者，LVEF為27%±5%。HBP的成功率為89%，術後1個月的LVEF為37%±6%（P<0.01）。黃偉劍等報告單中心、前瞻性研究，74例心衰伴LBBB患者，其中56例HBP治療成功(30例完成3年隨訪) 。結果提示，HBP能夠糾正大多數LBBB(97%)。長期隨訪能夠提高超聲檢測的心室逆重構參數，改善心功能。Sharma等對39例心衰伴RBBB、QRS≥120ms的患者行HBP治療，隨訪15個月。結果顯示，HBP手術成功率達95%，RBBB糾正率78%。LVEF由31%±10%增長為39%±13%（P=0.004），NYHA心功能由2.8±0.6降至2±0.7級。Orchetta等對16例經房室結消融後的房顫患者交叉對照研究，隨機右室起搏組及旁希氏束起搏組，在NYHA心功能分級、生活質量評分以及6min步行試驗等方面，旁希氏束起搏組均優於右心室起搏組。上述研究表明，HBP使寬QRS時限縮窄，實現心臟再同步治化，因此，能改善寬QRS時限心衰的心功能指標。但目前樣本量均較小，尚無長期的降低住院率及死亡率等硬終點的臨床試驗研究。而且，HBP的長期併發症尚不清楚。因此，HBP還待進一步驗證風險及獲益比。

3. 總結

心衰本身是各種器質性心臟病的終末階段，不管治療措施如何發展，有些心衰患者終究無法得到糾正。儘管如此，這並不影響醫學工作者對征服心衰的決心。20年的CRT發展歷程，已不容置疑這項技術的有效性。但任何技術都不是100%的成熟，都有它的缺陷或不理想之處，關鍵是我們怎樣去粗取精，揚長避短。現有資料提示，原發性心肌病，心衰病程較短且NT-proBNP水準較低，不合併房顫、糖尿病、腎功能不全、肺動脈高壓，左室電極植入或接近激動最延遲部位且避開瘢痕組織時，CRT應答率會明顯提高。總之，提高CRT術後應答率應從源頭抓起，忽視任何環節均可降低CRT應答率，努力開發新器械的應用可明顯提高應答率，術後綜合管理是提高應答率的必要措施，有條件的患者配合新葯治療亦可提高應答率。

專家簡介

王冬梅 河北省石家莊市白求恩國際和平醫院終生成就專家，心血管內科主任醫師，博士生導師。1993年到美國新澤西州心血管病院研修4個月，2005年再次到美國底特律HAPER大學醫院專修起搏器專業2個月。熟練掌握心血管病的診斷及治療，對重症心血管病監護和槍救具有豐富的臨床經驗。研究方向為心臟疾病的起搏器治療，特別是對心力衰竭、嚴重室性心律失常和陣發性房顫病人的起搏器治療具有豐富的經驗。植入永久起搏器1000餘例，三腔起搏器（CRT）200餘例，心律轉復除顫器100餘例。發表學術論文80餘篇，主編專著2部，參編出版專著16部。獲軍隊及省級科技進步和醫療成果一、二、三等獎20項，主持省級重點課題及自然科學基金課題5項，中國人民解放軍「十一五」 課題及面上項目2項，參與完成國家、軍隊及省科研課題10餘項。在2009年獲中華醫學會心電生理與起搏分會頒布的傑出貢獻獎，2011年獲中國醫學工程學會心律分會頒布的中青年起搏電生理突出貢獻獎，2012年獲北京軍區心血管內科專業委員會頒布的傑出貢獻獎。2019年獲中國醫學工程學會心律分會頒布的中國心律學傑出貢獻獎。

中國生物醫學工程學會心律分會常務委員、中國生物醫學工程學會心律分會心臟起搏工作委員會副主委、中國生物醫學工程學會心律分會女性工作委員會副主委、中國醫師協會心律分會委員、中華醫學會第起搏電生理分會基礎組委員、中華醫學會起搏電生理分會心衰器械治療工作組委員、中華醫學會起搏電生理分會女醫師聯盟副主席、中國中西醫結合學會脈絡病分會常務委員、河北省醫學會心電生理與起搏分會主任委員、河北省醫學會心血管病學分會副主任委員、河北省醫師協會心血管病學分會副主任委員、河北省中西醫結合學會心血管疾病專業委員會副主任委員、中國人民解放軍保健專家組成員、中華心律失常雜誌編委、中華老年多器官疾病雜誌編委、中國心臟起搏與電生理雜誌編委、中國詢證心血管醫學雜誌常委、解放軍醫藥雜誌編委、臨床薈萃雜誌編委、解放軍醫學雜誌編委。

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