《自然·醫學》：抗癌疫苗再獲突破！PD-1療法無效的患者都能治？

▎學術經緯/報導

今日，《自然》子刊《自然·醫學》上刊登了一篇關於抗癌疫苗的重磅研究論文——來自西奈山伊坎醫學院的一支研究團隊發現，對於連PD-1療法都無法有效治療的癌症，一種全新的抗癌疫苗技術能帶來持久的病情緩解！

我們知道，癌症免疫療法雖然充滿治療潛力，但也有其瓶頸所在。在黑色素瘤等最佳治療案例中，免疫檢查點抑製劑也隻對20%-30%的患者生效。對於其他癌症患者來說，緩解率只有個位數。如何改善這部分患者的預後，便成了科研人員所關注的重點。

目前，研究人員們將免疫療法不起效的原因主要歸結於兩點：免疫T細胞無法識別癌症特異抗原，或是T細胞在識別抗原後無法進一步對癌細胞進行殺傷。在這項研究裡，科學家們指出，惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHLs）可能成為突破口。這種血液癌症無法通過化療治癒，免疫檢查點抑製劑對其也幾乎沒有作用。然而，靶向癌細胞的細胞療法卻能有效對其進行殺傷。研究人員們相信，搞明白背後的差異，就有希望搞明白抗PD-1等重磅療法不起效的原因。

▲本研究負責人Joshua Brody教授（圖片來源：The Institute for Family Health）

首先，研究人員們整理了淋巴瘤細胞的一些特性。與實體腫瘤不同，B細胞淋巴瘤裡的「B細胞」是一類抗原呈遞細胞（APC）。顧名思義，它們能夠堂而皇之地把癌症抗原展現在細胞表面，供免疫T細胞識別。

在體外實驗中，這些抗原足以讓幼稚T細胞（na?ve TC）致敏，促進免疫反應的發生。但研究人員們發現，體外實驗的結果並不能照搬到體內系統中。在體內實驗裡，這些癌細胞表面的抗原並不足以誘發T細胞的免疫反應。這表明想要讓免疫T細胞進攻癌細胞，我們還需要其他的腫瘤相關抗原呈遞方式。

在人體內，樹突狀細胞（DC）同樣也是一類抗原呈遞細胞。它們能協助誘發T細胞的免疫反應嗎？為了測試這個想法，研究人員們設計了一套精妙的「原位疫苗接種」（in situ vaccination）系統。這套系統分為幾個環節：研究人員們首先在腫瘤部位注射Flt3L，促進大量樹突狀細胞在腫瘤附近富集。隨後，他們在腫瘤位點進行局部放療，意圖殺死部分癌細胞，讓它們釋放腫瘤相關抗原，助力樹突狀細胞進行更好的抗原呈遞。最後，他們還引入了一種叫做聚肌胞苷酸（pIC）的分子，它能激活TLR3，進一步加強免疫反應。

▲這套抗癌疫苗系統在小鼠模型中成功控制了腫瘤生長，也取得了良好的生存率（紅色實線）（圖片來源：參考資料[1]）

研究人員們或許自己都沒有想到，這套抗癌疫苗在接下來的實驗中，彰顯了令人讚歎的抗癌效果。

在動物實驗中，僅僅是治療的數天后，小鼠的腫瘤就在免疫反應的作用下，出現了快速的消退。此外，這款疫苗也帶來了長效的抗癌效果：經過治療後，有大約40%的小鼠能夠以無腫瘤的狀態活過3個月。而在未經治療的對照組中，不到1個半月，所有的小鼠均告死亡。

而且，這種抗癌疫苗與抗PD-1療法形成良好的協同作用。抗PD-1療法的機理是鬆開免疫系統的剎車，讓T細胞更好地攻擊癌細胞。在兩種具有不同機理，卻又相輔相成的療法的治療下，得以長期存活的小鼠比例從40%猛增到80%，翻了個倍！

▲這套抗癌疫苗系統與抗PD-1療法聯用，能取得更好的效果（綠線）（圖片來源：參考資料[1]）

這款在小鼠體內展現巨大潛力的抗癌疫苗，在人類患者中的表現究竟如何呢？在一項早期臨床試驗中，科學家們回答了這個問題——他們招募了11名患有iNHLs的患者，從過往經驗來看，針對PD-1的免疫檢查點抑製劑對這些患者無效。在抗癌疫苗的治療下，11名患者中有8名取得了病情緩解，其中完全緩解的患者有2名。1名達到完全緩解的患者，無進展生存期已經接近4年！這些積極結果，也讓研究人員們充滿信心，開展下一步臨床試驗。

值得一提的是，在那些對這種抗癌疫苗無效的患者裡，體內帶有PD-1的T細胞水準有所增加。這表明在抗癌疫苗的幫助下，原本無效的PD-1療法，有望首次造福這些患者。研究人員們指出，這也為將來的臨床試驗提供了依據。

「原位疫苗接種的方法對多種癌症都有廣泛的治療潛力，」本研究的負責人Joshua Brody教授說道：「這一方法也有望增加免疫檢查點抑製劑等免疫療法的成功幾率。」

參考資料：

[1] Linda Hammerich et al., (2019), Systemic clinical tumor regressions and potentiation of PD1 blockade with in situ vaccination, Nature, DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0410-x

[2] Novel two-drug combo teaches immune system to attack cancer, Retrieved April 8, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/novel-two-drug-combo-teaches-immune-system-to-attack-cancer

[3] Mount Sinai researchers develop treatment that turns tumors into cancer vaccine factories, Retrieved April 8, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-04/tmsh-msr040219.php

[4] In Situ Vaccine for Low-Grade Lymphoma: Combination of Intratumoral Flt3L and Poly-ICLC With Low-Dose Radiotherapy, Retrieved April 8, 2019, from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01976585

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