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B肝在研新藥靶點CpAMs方向,3項進入I期,5項進入II期_全球

近日,小番健康介紹了慢性B肝全球創新藥物開發靶點,以及著重介紹了一種病毒進入抑製劑HBV/HDV共同感染藥物Bulevirtide,接下來談談另一種直接作用抗病毒藥物研發方向,即核心蛋白變構調節劑。

B肝在研新藥靶點CpAMs方向,3項進入I期,5項進入II期

全球研究人員發現,B肝病毒的核心蛋白是HBV-pgRNA包裝和逆轉錄所必需的。該靶點為CpAMs,核心蛋白變構調節劑,也曾經見到在一些醫藥學文獻期刊中注明:該靶點名為衣殼組裝調節劑,其實它們都是一個意思。這種化合物正在進行B肝新藥研究中。根據CpAMs的化學結構,可以形成不穩定的異常衣殼或者空衣殼。目前,全球根據這種作用機制,已經確定的有2類。

分別是,以雜芳基二氫吡啶為代表的Ⅰ類CpAMs,它通過增加衣殼形成的動力學,可導致錯誤組裝衣殼的形成。還有就是II類CpAMs,主要以苯丙酰胺為代表,苯丙酰胺可以加速衣殼組裝,形成形態正常的空殼,缺乏病毒pgRNA和HBV聚合酶。nvr3-778,它是全球首個單獨和聯合PegIFN評價的核心蛋白變構調節劑(CpAMs)。

例如,在過往一項針對無肝硬化的慢性B肝患者(e抗原陽性者)的第1期臨床試驗中,NVR 3-778+聚乙二醇干擾素組的HBV-DNA和HBV-RNA的降低幅度,大於NVR 3-778或單獨聚乙二醇干擾素組。然而,在停藥後觀察到B肝病毒反彈。另有一種II類CpAM,即JNJ-6379(JNJ-56136379),JNJ-6379主要與HBV核心蛋白結合並破壞HBV生命周期的早期和晚期過程。

以往在一項針對初治慢性B肝患者的第1期臨床試驗中,進行4周給藥JNJ-6379被證明是可耐受的,並且表現出劑量依賴性藥代動力學,具有強大抗病毒活性(HBV-DNA和HBV-RNA減少)。在這裡,小番健康簡單介紹一下B肝在研新藥JNJ-6379的作用機制。JNJ-6379,通過干擾衣殼組裝動力學,阻止pgRNA包埋和阻斷HBV複製(B肝病毒生命周期的後期步驟)。

同時,JNJ-6379還具有抑製病毒複製模板cccDNA的形成,可能干擾衣殼的解體過程。但是,由於JNJ-6379並不會針對B肝表面抗原,其亞病毒顆粒依然可以釋放進入到血液中,目前JNJ-6379正在進行臨床第2期研究中。還有一種I類HBV-CpAM,即採用口服給藥的B肝在研新藥RO7049389,可誘導異常HBV聚集體形成。

在RO7049389最新的一項臨床第1期研究中,該藥以不同劑量方案給HBV患者服用28天,可導致HBV-DNA中位數(2.7到3.0 log10 IU/mL)顯著下降,有希望抑製B肝病毒。在停止治療後,研究人員觀察到病毒反彈。近期介紹最新的B肝全球創新藥相關靶點試驗進展包括,Bulevirtide(HBV II期)、NVR 3-778(I期)、RO7049389(I期)、JNJ-6379(II期)等。

上圖來自韓國首爾延世大學醫學院內科、韓國首爾延世大學醫學院胃腸病研究所、韓國首爾市遣散醫院延世肝髒中心等研究人員發表在《國際分子科學雜誌》(International Journal of Molecular Sciences),可以看到目前全球基於核心蛋白變構調節劑(CpAMs)該靶點的新藥臨床試驗共有8項,其中3項進入人體臨床第1期,5項已經進入人體臨床第2期(截至2020年12月28日)。返回搜狐,查看更多

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