認識慢性乙型肝炎＋非酒精性脂肪性肝病

全球慢性乙型肝炎（CHB）合併非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患病率約為29.6%，我國患病率亦顯著增多（2002年為8.2%，2011年為31.8%）。目前研究顯示CHB合併NAFLD患者發生肝硬化及肝細胞癌的風險可能增加，因此對該類人群的研究成為熱點。

CHB患者發生NAFLD的影響因素

CHB患者發生NAFLD的影響因素尚不清楚，可能與環境因素或遺傳因素有關。目前臨床研究尚未發現HBV感染可導致NAFLD發生，但基於對HCV感染和糖尿病甚至是胰島素抵抗之間存在顯著相關性的認識，也有學者認為HBV感染可能通過信號通路途徑直接導致肝脂肪變性的產生。

環境因素

CHB患者發生NAFLD的環境因素目前認為主要是宿主的代謝因素，如BMI、糖脂代謝紊亂等。一項Meta分析顯示CHB患者發生NAFLD與性別、肥胖、血糖、血脂代謝紊亂等因素相關。多項研究顯示，男性、年齡增加、BMI、FBG、TG、UA水準高是CHB患者發生NAFLD的獨立危險因素。因此，對這些患者應密切監測體品質及代謝相關指標的變化，並加強飲食和運動等健康教育。

遺傳因素

CHB患者發生NAFLD可能與遺傳因素有關。近年研究顯示，基因PNPLA3、TM6SF的多態性與NAFLD的發生相關，不同種族之間檢測比率存在差異性。一項對中國人群進行的多中心研究發現，PNPLA3基因多態性相關的rs738409、rs3747206、rs4823173和rs2072906會增加CHB患者NAFLD的易感性。Eslam等對507例CHB患者進行了研究，發現TM6SF2 rs58542926 T型等位基因與CHB患者存在肝脂肪變性有關。Wong等也發現，在亞洲人群中TM6SF2基因突變與未突變患者相比，TM6SF2變異患者TC和LDL-C水準明顯降低，但肝臟脂肪含量較高，提示該基因突變與NAFLD的發生有關。因種族差異導致易感性不同，因此需要對不同的種族進行研究。

HBV感染對NAFLD發生的直接影響

HBV感染可能會降低NAFLD發生的風險，上述結論得到了我國、韓國等研究證實。Machado等和Enomoto等研究表明HBV病毒載量與脂肪肝發生呈負相關，可能與HBV病毒複製對脂代謝的影響有關。與上述臨床研究結果相反，有文獻報導HBV感染可能通過HBV的HBs、HBx等信號通路直接影響NAFLD的發生，但仍需進一步的探究。

CHB合併NAFLD患者的生化學特徵

血清ALT、AST、GGT水準可以反映肝細胞損傷，單純NAFLD與CHB患者均可發生不同程度的肝功能異常。目前多數學者認為CHB合併NAFLD患者更易發生肝功能異常。

有學者研究發現CHB合併NAFLD患者的ALT、AST、GGT均高於CHB患者，提示合併NAFLD會加重肝損傷程度。然而，也有研究發現CHB合併NAFLD患者與單純CHB患者相比，ALT、AST、GGT無明顯差異，但均較正常值升高。Shi等對1915例CHB患者的研究發現，合併NAFLD患者的ALT、AST較CHB患者反而減低，而GGT無差異。以上結果均為橫斷面研究，不能反映CHB合併NAFLD患者的肝功能變化情況，因此需要更多的隊列研究進行隨訪觀察。

CHB合併NAFLD患者的病毒學特徵

CHB合併NAFLD患者的HBV DNA複製特點

HBV DNA是HBV複製的指標，目前多數研究認為合併NAFLD可能會抑製CHB患者的HBV DNA複製，但也有學者認為無影響。

研究發現，合併NAFLD的CHB患者HBV DNA水準減低，提示肝脂肪變性可能不利於病毒複製。香港、土耳其等進行的研究也有同樣的發現。以上研究提示肝脂肪變性可能會抑製HBV的複製。但有學者按照年齡、性別對CHB患者進行配對研究分析的結果顯示，合併NAFLD患者與單純CHB患者的HBV DNA水準沒有差異。

總之，肝脂肪變性可能不利於HBV DNA的複製，但具體機制尚不清楚，有待進行更深入的研究。

CHB合併NAFLD患者病毒學應答的特點

HBV DNA是抗病毒療效檢測的指標。多項研究結果顯示，CHB合併NAFLD患者抗病毒治療後病毒學應答率顯著低於單純CHB患者。肝細胞脂肪蓄積可能會影響藥物代謝，進而導致藥物在肝細胞的生物利用度減低，使抗病毒療效減弱。在CHB患者抗病毒治療隨訪研究中發現，單純CHB組病毒學應答率明顯高於合併NAFLD組，並且輕度NAFLD組病毒學應答率均高於中、重度NAFLD組，提示脂肪變性越嚴重，越不利於病毒學應答。

但是，土耳其的一項對132例抗病毒治療的CHB患者進行回顧性隊列研究結果顯示，合併NAFLD患者治療後的病毒學應答率與單純CHB患者沒有差異。

CHB合併NAFLD患者HBsAg表達的特點

HBsAg是反映CHB患者病毒複製與清除的指標。目前認為CHB合併NAFLD患者肝組織中HBsAg表達減少，在血清中提早清除。研究發現，合併NAFLD的患者HBsAg在肝組織中的表達較單純CHB患者減少，提示肝脂肪變性與肝內HBV的表達呈負相關。有學者亦發現隨著肝脂肪變性的加重，肝組織中HBsAg的表達呈下降趨勢。對155例CHB患者的隨訪觀察（隨訪前或隨訪期間未進行抗病毒或免疫調節治療）發現，合併NAFLD患者較單純CHB患者大約可早5年發生HBsAg的清除，提示肝脂肪變性有利於HBsAg的清除。以上研究表明，肝脂肪變可能有利於病毒的清除，但具體機制尚不清楚，有待進一步研究。

CHB合併NAFLD患者的肝臟炎症和纖維化特徵

單純CHB和NAFLD均可引起肝組織炎症壞死，修復過程中可出現纖維組織增生，CHB合併NAFLD是否會影響肝組織學，目前觀點不一致。

既往研究結果多數顯示CHB合併NAFLD患者肝纖維化的風險可能增加，少數認為無明顯影響，推測肝脂肪變性對CHB的影響可能持續而緩慢，因此需要進一步對二者合併時肝組織學特徵進行縱向研究，為該類人群的防治提供可靠的依據。

CHB合併NAFLD患者的預後

目前，研究發現CHB合併NAFLD患者發生肝硬化、肝細胞癌的風險增加。

多項研究均表明CHB合併NAFLD患者預後較差，因此對這些患者應高度重視，嚴密監測病情變化，積極給予相應的防治措施。

結語

年齡增加、男性及代謝紊亂的CHB患者更易發生NAFLD，二者合併預後更差。對CHB合併NAFLD患者生化學、病毒學、肝臟炎症、纖維化程度等臨床特徵的認識尚未達成一致意見，仍需進一步研究。NAFLD對CHB患者病毒複製及清除的影響及其機制、HBV感染對NAFLD發生的影響尚不清楚，這將是今後研究的熱點。

引證本文：曹丹, 陳文靜, 李艷平, 等. 慢性乙型肝炎合併非酒精性脂肪性肝病的臨床研究進展[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2018, 34(9): 1986-1989.

作者：臨床肝膽病雜誌來源：臨床肝膽病雜誌

關注消化，我們有很多乾貨！