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艾美仕:2018年腫瘤疾病報告新鮮出爐

導讀

2022年全球腫瘤治療藥物市場將達到2000億美元,未來5年間的平均增長率將達到10%-13%,其中,預計到2022年,美國市場將達到1000億美元,未來5年間的平均增長率將達到12%–15%。

抗癌新藥物不斷湧現,過去5年間有63個癌症治療藥物推向市場。癌症免疫療法的發展和影響主要集中在PD-1和PD-L1檢查點抑製劑上,它們對實體腫瘤有很好的療效,適用於23種不同的腫瘤類型。僅2017年,就有14個新活性物質抗癌藥上市,均為靶向治療藥物,其中有11個被FDA認定為重大突破療法。

全球癌症藥物支出持續升高,治療和支持性護理支出從2013年的960億美元上升到2017年的1330億美元。癌症藥物支出高度集中在少數療法上,排名前35的藥物佔總支出的80%,而超過一半的癌症治療藥物的年銷售額不足9000萬美元。過去十年間,新抗癌藥物的上市定價穩步上漲,2017年新上市的癌症藥物的年度治療費用中位數超過了15萬美元,而在2013年僅為7.9萬美元。

目前,超過三分之一的臨床試驗使用生物標記物對患者進行分類,瞄準了未來更為個性化的癌症治療。免疫療法的管線產品尤其活躍,多達300個具有60種獨立作用機制的藥物分子正在進行I期或II期臨床試驗。雖然為加速新癌症藥物上市各方都在努力,但2017年的新葯審批時間也僅是14年來的平均時間,略快於前5年。日本在縮減新葯審批時間上表現突出,其新葯上市步伐長期大幅落後,但是日本政府在過去十年實施了多項舉措,使得新分子藥物的平均研發時間以及監管審批時間均減半。

技術進步以及資訊分析將是影響下一個十年腫瘤治療及費用,包括藥品和醫療器械的進步,以及通過使用真實世界數據、人工智慧和移動App來提高患者參與度。舉一個技術進步的例子,在多數國家,移動App被廣泛普及,越來越多的證據證明這些App可以改善診斷、治療、患者依從性以及患者體驗。總的說來,到2022年全球腫瘤治療藥物市場將達到2000億美元,未來5年間的平均增長率將達到10%-13%,其中,預計到2022年,美國市場將達到1000億美元,未來5年間的平均增長率將達到12%–15%。

主要觀點

  • 全球藥品支出持續集中在主要發達市場,其中美國、歐盟5國和日本所佔比例從2013年的72%增長到2017年的74%。


  • 美國的支出從2013年的380億美元增長到2017年的610億美元,在全球支出中的佔比從39%,上漲到46%。


  • 過去5年間,支持性護理的藥品支出變動不大,從2013年的237億美元降至2017年的236億美元,僅減少了1億美元。支持性護理支出在全球費用中的佔比從2013年的25%降到2017年的18%,其原因在於,創新療法和支持性護理總量雖有所上升,但是生物仿製葯和小分子藥物專利的到期導致支持性療法成本相應減少。

2017年上市的14個腫瘤治療新活性物質均為靶向治療藥物,其中超過一半獲得了重大突破療法認定

  • 精準醫療將對癌症治療產生重大影響。14個腫瘤NAS中,有7個是預測性生物標記物。因為預測性生物標記物可以將患者分類,識別出最有可能產生藥物應答的患者。


  • 越來越多的新抗癌藥物面向小規模患者群體,14個藥物中有10個針對罕見病適應症。


  • 其中6個是生物製劑,包括兩個創新細胞療法,axicabtagene ciloleucel和tisagenlecleucel。這兩個是美國市場上首個嵌合抗原受體CAR-T細胞免疫療法。

關注腫瘤藥物後期研發的醫藥公司多達700多家,14家大型葯企將其1/3的業務集中在腫瘤領域

  • 在進入研發後期的710種化合物中,很多藥物是多家公司共同參與申請許可、合作或者聯合開發的。

  • 700多家公司或組織各有一個或多個腫瘤治療藥物正處於研發後期階段。總銷售額超過100億美元的大公司,在腫瘤領域的投入水準大同小異,腫瘤管線產品平均佔到所有管線的近40%。
  • 對於許多專攻腫瘤產品的小公司來說,其產品或公司最終可能被大企業收購,但是越來越多的小公司嘗試脫離大製藥公司的支持,獨立經營他們的創新產品。

到2022年全球腫瘤治療藥物市場將達到2000億美元,未來5年間平均增速達到10%-13%

  • 由於美國較早應用了新療法,並且在未來4年,上市產品數量可觀且具有較高的臨床價值,因此,美國將引領全球腫瘤藥物市場的增長。

  • 因為預算收緊以及衛生技術評估(HTA)在歐洲的廣泛應用,限制了癌症藥物的支出,預計排名前5的歐洲市場增幅較緩。

  • 日本由於實施了控價機制,而且為了解決多適應症抗癌藥物的複雜性問題,還進一步施以價格政策改革,因此其腫瘤藥物支出預計將放緩。

以上節選自IQVIA Institute for Human Data Science白皮書

Global Oncology Trends 2018,2018年5月

近年來,全球藥物市場上抗腫瘤藥物成為各家利潤來源的重要增長點之一。最新統計顯示,2017年全球最暢銷的100個藥物中,抗腫瘤藥物多達19個,根據最新腫瘤藥物銷量來預測未來五年全球10大最暢銷抗腫瘤藥物。

未來5年最暢銷的抗腫瘤藥物TOP10 (億美元)

TOP10

Darzalex

達雷木單抗

Darzalex(Daratumumab,達雷木單抗)是一種靶向於CD38的單克隆抗體,2015年成為首個被批準治療多發性骨髓瘤(MM)的單抗藥物。它通過結合腫瘤細胞跨膜胞外酶CD38分子,觸發多種免疫機制誘導腫瘤細胞的快速死亡。同時,也有研究證明Darzalex能夠靶向腫瘤微環境中的免疫抑製細胞,從而表現出免疫調節活性。

2015年11月首次獲批時,Darzalex是作為四線治療藥物使用;2016年11月,該葯的2種三聯方案(聯合來那度胺和地塞米松,聯合硼替佐米和地塞米松)獲FDA批準,用於既往接受過至少一種療法的MM患者(二線治療);2017年6月,Darzalex的另一種三聯方案(聯合泊馬度胺和地塞米松)獲FDA批準,用於既往接受過至少2種療法的MM患者(三線治療);2017年11月強生又向FDA提交了Darzalex聯合硼替佐米、馬法蘭及潑尼松,用於不適合自體乾細胞移植(ASCT)的新診多發性骨髓瘤(MM)患者的治療,若獲批將成為首個一線治療的適應症。此外,Darzalex的潛在適應症還包括多種白血病和淋巴瘤,強生還在進行該葯的各種適應症臨床研究。

Darzalex在上市的第二個年頭銷售額已經高達12.42億美元,預測2022年將達到50億美元,未來5年總銷售額175億美元。

TOP9

Perjeta

帕妥珠單抗

Perjeta(Pertuzumab,帕妥珠單抗)是一種靶向於人表皮生長因子受體2(HER2)的單克隆抗體,通過結合HER2,阻滯HER2與其它HER受體的雜二聚,從而減緩了腫瘤的生長。

Perjeta在2012年6月被FDA批準與赫賽汀和紫杉醇聯合使用,用於HER2陽性並且沒有接受過抗HER2治療或化療的轉移性乳腺癌患者;2017年12月,FDA批準基於Perjeta的三聯療法,作為HER2陽性、有高複發風險的早期乳腺癌患者的術後輔助療法,患者需要接受基於Perjeta的輔助治療方案一年;FDA還將之前頒布給這款基於Perjeta的治療方案的(術前)新輔助療法從加速批準狀態改為完全批準,用於HER2陽性患者;2018年1月,Perjeta在中國的上市申請獲得CFDA藥品審評中心(CDE)受理,預計年內能在中國上市。

Perjeta2017年銷售額為23.6億美元,同比增長26.5%,預測2022年銷售額40億美元,未來5年總銷售額177億美元。

TOP8

Herceptin

赫賽汀

Herceptin是靶向於HER2的人源化單克隆抗體,有15%-20%的乳腺癌病人癌細胞HER2是過表達的,這導致了癌細胞生長的失控。

Herceptin早在1998年就被FDA批準上市,是最早上市的靶向治療藥物之一,目前已經是治療HER2陽性彌散性乳腺癌的黃金標準,市場佔有率高達90%以上,最近幾年的年銷售額一直維持在60億美元以上。市場上已經開始有其仿製藥物出現:2017年7月安進和梯瓦旗下兩種Herceptin仿製葯的審許可證件被FDA接受, Mylan和Biocon的Herceptin生物類似葯也獲得FDA推薦審批。2017年11月,羅氏向法院提起訴訟,狀告輝瑞公司開發的生物類似葯PF-05280014侵犯了Herceptin設計的40多項專利。羅氏要求如果輝瑞公司在Herceptin相關專利失效前上市,輝瑞應向基因泰克支付補償費用。

羅氏的強硬態度延緩了Herceptin仿製葯的衝擊,該葯2017年銷售額高達75.3億美元,同比增長9.1%。不過,Herceptin的專利到期只是時間問題,屆時銷售額將大幅下滑,預測2022年銷售額45億美元,未來5年總銷售額260億美元。

TOP7

Ibrance

帕博西尼

Ibrance是一種口服性CDK抑製劑,它是全球首個被批準上市的CDK4/6抑製劑。CDK4/6(細胞周期蛋白依賴性激酶4和6)是調節細胞周期的關鍵因子,能夠觸發細胞周期從生長期(G1期)向DNA複製期(S1期)轉變,CDK4/6 抑製劑將細胞周期阻滯於G1 期,從而起到抑製腫瘤增殖的作用。Ibrance對CDK4和CDK6 的抑製活性的 IC50 值分別為 11 nM和16 nM。

2015 年 2 月,FDA批準Ibrance用於一線治療 ER+/HER2-絕經後晚期乳腺癌;2016年4月,FDA批準Ibrance用於二線治療治療ER+/HER2- 絕經後晚期乳腺癌。2017年3月Ibrance被批準用於聯合芳香化酶抑製劑(之前為聯合來曲唑)作為內分泌治療為基礎的初始方案用於治療HR+/HER2- 絕經後晚期或轉移性乳腺癌。不過,Ibrance在英國卻遭遇滑鐵盧,2017年2月英國國家衛生與臨床優化研究所(NICE)表示,Ibrance治療成本太高不具有成本效益,不推薦將該藥用於雌激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)局部晚期或轉移性乳腺癌患者的治療。但這並沒有阻擋其銷售額增長的腳步,2017年銷售額達到31.3億美元,同比增長46%。

全球醫藥行業調研機構GlobalData發布報告指出 Ibrance將主導HR+乳腺癌,預測2022年銷售額將超過60億美元,未來5年總銷售額261億美元。

TOP6

Rituxan

美羅華

Rituxan是一種抗CD20單克隆抗體,1997年被批準上市,是最早的靶向單抗藥物。該葯是少有的跨越腫瘤(非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病等)和自身免疫疾病(類風濕性關節炎、血管炎等)這兩大適應症的藥物,Rituxan的銷售額大部分來自腫瘤領域,近幾年銷售額在55億美元以上。不過,鑒於目前市場已經趨於成熟,該葯增長太空有限。

為繼續發掘銷售增長潛力,羅氏在2016年推出了一款皮下注射的劑型,可以減少注射次數,更適合病人用藥。事實證明這一決策十分明智,Rituxan的2017年銷售額高達79.35億美元,同比增長9.8%,這對於一個上市超過20年,面臨眾多仿製葯競爭的藥物來說幾乎是個奇蹟。不過也有業內人士稱這是Rituxan的銷售峰值了,截止2017年底,該葯在歐洲、印度、拉美多個國家都有仿製藥物上市。2019年美國專利到期,屆時Rituxan的銷售將大幅度下滑,預測2022年銷售額40億美元,未來5年總銷售額266億美元。

Top5

Avastin

阿瓦斯汀

Avastin是一種重組的人類單克隆IgG抗體,通過抑製人血管內皮生長因子的生物學活性而起作用。

由於血管生成異常現象在實體瘤中非常普遍,因此Avastin的適應症非常廣泛,自從2004年首次被批準用於治療結直腸癌之後,該葯適應症已經擴大至最常見的肺癌、乳腺癌等;而羅氏至今還沒有停止研究開發其新的適應症,在2017年羅氏還提交了一個用於治療間皮瘤的申請,同時還有與羅氏的新葯Tecentriq聯合用藥的臨床研究。雖然相對於Herceptin和Rituxan,Avastin面對的生物仿製葯競爭相對較小,但對於未來銷售額也有著一定影響。目前,Avastin已經有一些仿製葯在印度、俄羅斯等監管不嚴的新興市場上市,還有多個公司的仿製藥物虎視眈眈中,如安進 / 艾爾建的 ABP 215、輝瑞的PF-06439535,這二者都已經完成了臨床研究,此外像三星旗下Bioepis、勃林格殷格翰、AryoGen等製藥公司的仿製葯都已到III期臨床的階段。

Avastin的2017年銷售額為71.4億美元,同比增長了4.6%,預計2022年銷售額47億美元,未來5年總銷售額317億美元。

TOP4

Imbruvica

依魯替尼

Imbruvica是首個上市的Bruton"styrosine kinase (BTK)抑製劑。BTK 是 BCR 通道可識別的信號肽分子,當該信號肽分子穿過 B 淋巴細胞表面受體時, B 淋巴細胞實現轉運、趨化性和黏附作用的必需通道被激活,這為 B 細胞惡性腫瘤的形成提供了便利。Imbruvica是一種小分子的 BTK 抑製劑,可與BTK 活性位點上的半胱氨酸殘基( Cys-481)選擇性地共價結合,不可逆地抑製 BTK 的活性。

目前,Imbruvica獲批的適應症有套細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、華氏巨球蛋白血症等7個。2018年2月,FDA授予Imbruvica治療胃癌(包括胃食管連接腺癌)的孤兒葯資格,並且該葯治療胰腺癌的Ⅲ期臨床研究也已經進行中。Imbruvica已於2017年8月獲中國CFDA批準上市,單藥用於既往至少接受過一種治療的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤患者以及既往至少接受過一種治療的套細胞淋巴瘤患者的治療。

Imbruvica的銷售表現非常強勢,可以和PD-1單抗Opdivo媲美,2017年銷售額44.7億美元,同比增長44.9%,增長幅度遠超Opdivo(31.1%)。預測2022年銷售額90億美元,未來5年總銷售額384億美元。

TOP3

Opdivo

納武單抗

Opdivo(Nivolumab)幾乎就是PD-1單抗的代名詞,其發展就是近年來腫瘤免疫藥物蓬勃發展的一個縮影。

Opdivo是全球首個被批準的PD-1單抗,2014年以來,該葯被批準的上市適應症已經多達8個,包括非小細胞肺癌、經典型霍奇金淋巴瘤、肝癌、結直腸癌、黑色素瘤等常見的腫瘤。與此同時,BMS還在進行多項臨床研究,其適應症將不斷擴大。最近有報導稱Opdivo甚至能用於HIV治療領域:用Opdivo治療感染了HIV的肺癌患者時,觀察到能夠躲避抗逆轉錄病毒療法攻擊的HIV細胞儲存「劇烈和持續下降」。當然,這只是其中的一個臨床現象,距離上市治療HIV感染還有相當遙遠的距離,Opdvio的主戰場還是抗腫瘤領域。

目前Opdivo的銷售額比同樣是免疫治療領域的明星藥物Keytruda要略勝一籌,但其增長勢頭明顯弱於Keyturda。為保持其領先地位,目前有多個臨床項目正在進行中,2018年2月,BMS宣布Opdivo+Yervoy在一線治療伴有較高腫瘤突變負荷(TBM)的NSCLC患者(不考慮PD-L1表達水準)的關鍵III期CheckMate-227中到達主要終點,相比化療可以顯著延長PFS。Opdivo+Yervoy成為首個取得生存獲益的免疫藥物組合。CheckMate-227研究將會繼續進行,以評估Opdivo+Yervoy能否到達改善OS的主要終點。

該葯2017年銷售額為49.4億美元,預測2022年銷售額100億美元,未來5年總銷售額413億美元。

TOP2

Keytruda

派姆單抗

Keytruda(Pembrolizumab)是首個被FDA批準上市的PD-1單抗,它和BMS的Opdivo在PD-1抑製劑的市場可謂絕代雙驕。

Opdivo從2015年以來銷售額一直遙遙領先Keytruda,2017年度Opdivo銷售額為49.4億美元,遠超Keytruda的38.1億美元銷售額。但是二者的差距正在逐漸縮小,2017年Q4兩者銷售額幾乎已經持平:13.6億美元對13.0億美元。並且,隨著Keytruda臨床研究推進,累計被批準的適應症已經達到了9個,包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部癌、霍奇金淋巴瘤、胃癌等常見的腫瘤,此外Keytruda還適用於所有帶MSI或dMMR的實體腫瘤患者;2018年1月默沙東公司公布了Keytruda臨床試驗KEYNOTE-224的最新臨床數據,此項臨床II期試驗旨在評價Keytruda在Sorafenib經治的晚期肝細胞癌患者中的安全性和有效性。這些好消息的到來,讓業界對keytruda的前景也較為看好,未來該葯極有可能在與Opdivo的競爭中實現逆襲,二者的勝負可能就在幾個臨床研究的成敗中分出。

預測Keytruda的2022年銷售額110億美元,未來5年總銷售額433億美元。

TOP1

Revlimid

來那度胺

Revlimid最初獲批用於多發性骨髓瘤的二線治療,目前已經廣泛應用於多發性骨髓瘤的一線治療,同時其他適應症範圍不斷擴大,包括骨髓增生異常綜合症,複發或者難治的套細胞淋巴瘤,至少接受過兩次治療的套細胞淋巴瘤,彌散性大B細胞淋巴瘤,造血乾細胞移植後多發性骨髓瘤患者的維持治療等。

Revlimid的開發歷程頗為傳奇:該葯是由臭名昭著的Thalidomide(沙利度胺,反應停)改造而來的。Thalidomide曾經引發了數萬畸形兒的產生,但是上世紀末人們發現其在抗炎、抗血管生成等方面有奇效,經過進一步的藥物改造和臨床研究,就催生了如今這款重磅藥物。在生物葯大行其道的今天,Revlimid作為一種小分子藥物還能在最暢銷榜上處於前列,說明其功效還是值得肯定的。

Revlimid在未來幾年內都不會受到仿製葯競爭的問題,其歐洲專利2024年到期,而美國市場更是到2027年專利才到期。因此該葯銷售額未來將繼續不斷上升,2017年銷售額81.87億美元,預計2022年銷售額將超過130億美元,未來5年總銷售額571億美元。

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