樂伐替尼+依維莫司增強抗腫瘤活性——靶向腫瘤生長和血管生成

樂伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、侖伐替尼、Lenvima）是一種多靶點酪氨酸激酶抑製劑。2015年，樂伐替尼在美國、歐盟獲批用於治療進行性、局部複發或轉移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌。

腎細胞癌（RCC）是最常見的腎癌類型；大約30％的患者在確診時已發生轉移。在透明細胞RCC中，VHL腫瘤抑製蛋白經常失活，導致HIF活化和隨後促血管生成因子VEGF的上調。由於RCC的這種特徵，晚期或轉移性RCC患者的一線標準治療為靶向VEGF或VEGFR的抗血管生成劑。此外，在RCC中mTOR途徑也被激活。在臨床前模型中，mTOR抑製劑依維莫司（Everolimus）有直接的抗腫瘤作用。依維莫司已被批準為晚期RCC的二線療法。

儘管RCC的上述靶向療法使臨床結果有所改善，患者的5年相對生存率仍然很低，這表明仍需要改善相關治療策略。在許多mRCC的臨床試驗中，已經對兩類靶向葯：VEGF靶向劑和mTOR抑製劑的組合進行了研究；然而，由於不耐受和/或效果差，幾乎所有這些試驗的結果都令人失望。最近一項mRCC患者VEGFR靶向治療的II期臨床研究（NCT01136733）顯示，與依維莫司單葯治療相比，樂伐替尼與依維莫司聯合療法顯著改善了療效。該聯合療法已在美國和歐盟獲得批準。

近日，研究人員調查了樂伐替尼加依維莫司組合在臨床前模型中的作用機制。研究表明，該聯合療法抑製血管生成，發揮直接抗腫瘤作用，導致移植瘤消退。此外，數據顯示，樂伐替尼和依維莫司組合約時靶向VEGFR/FGFR和內皮細胞中的下遊mTOR途徑，有效地增強了藥物的抗血管生成表型。

人RCC移植瘤小鼠模型中，樂伐替尼和依維莫司組合的抗腫瘤活性

研究人員首先評估了樂伐替尼和依維莫司單葯及組合療法在三種人RCC移植瘤（A-498、Caki-1和Caki-2）小鼠模型中的抗腫瘤活性。在三種RCC移植瘤模型中，與對照組相比，單葯療法在第15天顯示出對腫瘤生長的抑製（圖1a）。

與單葯療法相比，使用樂伐替尼和依維莫司組合抑製腫瘤生長的作用顯著更強（圖1a），使A-498和Caki-1模型中的腫瘤消退（圖1a）。與樂伐替尼或依維莫司單葯療法相比，聯合療法耐受性良好，並且不會引起體重減輕（圖1b）。

人RCC移植瘤模型中，樂伐替尼和依維莫司組合的抗血管生成活性

接下來研究了樂伐替尼和依維莫司單葯及組合療法在A-498和Caki-1模型（其中聯合療法已使腫瘤消退）中對腫瘤血管生成的抑製作用。通過抗CD31抗體染色後測量MVD來評估腫瘤血管生成。樂伐替尼單葯療法強有力地降低了A-498移植瘤中的MVD，但依維莫司沒有產生此效果（圖2a，上圖;圖2b，左圖）。此外，接受樂伐替尼加依維莫司組合療法A-498小鼠移植瘤的MVD，與樂伐替尼單葯療法相當（圖2a，上圖;圖2b，左圖），表明血管生成受到抑製主要是由於樂伐替尼。

上述結果得到了基因表達分析數據的支持，A-498移植瘤中樂伐替尼單葯療法和組合療法下調血管生成相關的小鼠基因。此外，A-498移植瘤中樂伐替尼誘導的抗血管生成作用與組織缺氧有關（圖S2）。在Caki-1模型中，與對照組相比，樂伐替尼或依維莫司單葯治療顯著降低了MVD，並且樂伐替尼和依維莫司組合使MVD的降低幅度比單葯治療更大（圖2a，下圖;圖2b，右圖）。

樂伐替尼和依維莫司在A-498和Caki-1細胞中的抗增殖活性

為了檢查樂伐替尼和依維莫司是否對A-498和Caki-1細胞有抗增殖活性，研究人員進行了體外增殖試驗。將細胞暴露於每種藥物6天，然後測定活細胞的相對數量。依維莫司在A-498和Caki-1細胞中的IC50值分別為5.46 nmol/L（95％置信區間，1.73-17.2）和21.0 nmol/L（95％置信區間，4.34-102），而樂伐替尼在兩種細胞系中的IC50值均>5μmol/L。

這些發現表明，依維莫司（而不是樂伐替尼）可有效抑製RCC細胞系的增殖。體外觀察到的依維莫司抗增殖作用，與A-498異種移植模型中依維莫司下調細胞周期相關基因的數據一致。

研究結果表明，樂伐替尼和依維莫司同時靶向腫瘤細胞生長和血管生成可增強其抗腫瘤活性。藥物組合對VEGF和FGF信號傳導途徑的增強抑製是其在人RCC移植瘤模型中的優異抗血管生成活性之基礎。

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