科學家首次在培養皿中培育出完美的人體血管

體外再造人類組織器官一直是組織工程學最前沿的研究領域，各國科學家均在盡力去實現體外各組織器官的革命性突破。這將給研究人員提供可靠的體外實驗模型，進而推動相關疾病的研究進展。也為器官移植提供了可能，如果進一步的研究成功將會挽救數以千萬患者的生命。

而此次實現重大突破的正是與人類常見疾病相關的血管系統，來自奧地利科學院分子生物技術研究所（IMBA）的研究人員成功在培養皿中培養出完整三維類血管組織，並且驗證了其在糖尿病中的相關病理改變。

圖|論文在 Nature 上發表（來源：Nature）

這是人類首次從培養皿中培養出完整三維類血管組織！最新的研究進展發表於 1 月 17 日的 Nature 雜誌。

據估計，全世界約有 4.2 億人患有糖尿病。血管病變是常見的糖尿病併發症之一，也是導致糖尿病病人死亡的主要原因之一。許多糖尿病併發症是由於血管病變導致組織的血液循環和氧氣供應受損。儘管糖尿病很普遍，但人們對糖尿病引起的血管變化卻知之甚少。

為了解決這個問題，該研究的資深作者，UBC 生命科學研究所所長，研究所創始主任 Josef Penninger 和他的同事開發了一個開創性的模型:在培養皿中培養三維人體血管類器官，可以模仿真實人類血管的結構和功能。Penninger 表示：“能夠將幹細胞定向誘導成人體血管是一種可以改變遊戲規則的方法。”

人體的所有細胞都來自於胚胎幹細胞，遍布全身的血管也是由幹細胞分化發育而來，而此次研究當中研究人員使用的是經過誘導的多功能幹細胞（iPSC），但其本質依然屬於幹細胞範疇，只不過其多了逆向誘導的過程，即從體細胞誘導回幹細胞的過程。

圖|血管內有紅細胞 (紅細胞，E)，內皮細胞形成內膜 (內層)，周細胞形成外膜 (外層)（來源：Robert M. Hunt/Wikipedia)

在此次研究中，研究人員首先在培養皿中對幹細胞進行了 2 維下的細胞分化誘導，將幹細胞變成了血管上皮細胞，然後再對這些細胞進行 3 維重建，使原本沒有結構可言的 2 維細胞層形成具有類血管結構的 3 維類血管組織。這些類血管包含內皮細胞和周細胞，及毛細血管網絡。

圖|實驗中的誘導過程及其每一步的誘導結果（來源：Human blood vessel organoids as a model of diabetic vasculopathy）

隨後，研究人員又利用免疫熒光對其進行了成分檢測，證明其內在成分也是血管組織。這兩項檢測結果均顯示這些從培養皿中“長”出來的人體血管類器官確實與天然血管並無太大差異。

當研究小組將這些類血管組織移植到小鼠體內時，發現它們發育成功能完善的血管系統，包括毛細血管、靜脈和動脈。這表明，不僅可以在培養皿中定向誘導人類幹細胞培育出人類血管類器官，甚至可以在動物模型中培育出人體血管系統。

圖|人體類血管器官在小鼠腎髒內移植實驗（來源：Human blood vessel organoids as a model of diabetic vasculopathy）

“我們的成果中最令人興奮之處在於，我們成功地用幹細胞定向誘導出了真正的人類血管，”該研究的第一作者、IMBA 博士後研究員 Reiner Wimmer 說道。“我們培養的血管類器官在很大程度上，甚至在分子水準上與人類毛細血管相似，我們現在可以利用它們直接研究人體組織上的血管疾病。”

“我們身體的每一個器官都與循環系統相連。這一成果有可能會幫助研究人員解開各種血管疾病的病因以及治療方法，例如阿爾茨海默病、心血管疾病、傷口愈合問題、中風、癌症，當然還有糖尿病。”

糖尿病患者的一個特點是血管基底膜異常增厚，其結果是導致向細胞和組織輸送氧氣和營養物質的能力受到嚴重損害，造成許多健康問題，如腎衰竭、心髒病、中風、失明和外周動脈疾病，嚴重甚至會導致截肢。

圖|暴露在“糖尿病”環境中，糖尿病患者血管及人體血管類器官的變化。兩種血管 (紅色) 周圍的基底膜 (綠色) 大量增大（來源：IMBA）

研究人員在培養皿中將血管類器官暴露在“糖尿病”環境中。“令人驚訝的是，我們可以觀察到血管類器官中基底膜也出現了大量異常擴張的現象，”Wimmer 說。“這種典型的基底膜增厚與糖尿病患者的血管損傷非常相似。”

這意味著這種類血管組織不僅可以模擬正常的血管環境，還能根據不同的培養環境模擬不同疾病下異常的血管狀態。未來，研究人員就可以利用這一模型來研究不同疾病情況下血管的病理改變並依此開發相應的治療手段。

圖|γ-分泌酶抑製劑的治療情況（來源：Human blood vessel organoids as a model of diabetic vasculopathy）

緊接著，在對糖尿病血管的體外研究中，研究人員開始尋找能夠阻止血管壁增厚的化合物。他們發現目前的抗糖尿病藥物對血管基底膜增厚的情況並沒有起到任何效果。但他們發現體記憶體在一種名為γ-分泌酶的膜內蛋白水解酶，抑製其產生可以阻止血管壁的增厚。這表明，至少在動物模型中，阻斷γ-分泌酶可能有助於糖尿病的治療。

血管只是類器官發展的最新前沿。科學家們已經創造了胃、肺甚至正在發育的大腦的微型模型。但真正令研究人員興奮的是，這些血管類器官可以讓他們確定一些血管疾病的潛在原因，並有希望為數億糖尿病患者開發和測試新藥物。