乾燥綜合征的認識簡史

乾燥綜合征是一種系統性自身免疫病，該病發病率在瀰漫性結締組織病中僅次於類風濕關節炎，但其關注度遠不及類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等同類疾病。目前對該病仍然知之甚少，既缺乏診斷標準，又缺乏有效的治療藥物。從最初的個案報導，到1930年Henrik Sj?gren首次系統性描述該病，從特異性抗體的發現，到細胞、分子層面的發病機制研究，乾燥綜合征的認識歷程已有一個世紀。

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個案報導時期

1888年，Hadden在一次倫敦臨床學會會議上報導了1例63歲的女性同時合併口腔乾燥和淚液分泌不足，並第一次引用術語「xerostomia」表達口腔乾燥。報導描述該患者舌表面乾裂，缺少上皮覆蓋，口腔黏膜光滑而蒼白，但視診和觸診頜下腺、腮腺並未發現異常，用氨氣刺激無法致其流淚。

1892年Mikulicz報導了1例42歲男性出現淚腺、下頜腺和腮腺的腫脹。由於患者的眼部腫脹影響到視力，外科切除了淚腺的腫脹部分，但僅2個月後該患者的淚腺再次出現腫脹。VonMikulicz從臨床和病理兩方面報導了這一「良性複發性瘤」病例，在排除結核、白血病、惡性淋巴瘤的診斷後認為該患者的病因是感染。此後唾液腺和淚腺的腫脹便被稱為「米庫利茲病（Mikuliczdisease）」。

1919年Fuchs在報導了1例54歲女性存在口乾眼乾同時合併單側腮腺腫脹。1925年Gougerot描述了3例患者均有涎腺及結膜、口、鼻等處的黏膜進行性萎縮，並將其聯繫為某種綜合征。

1927年Houwer最早強調了絲狀角膜炎與關節炎之間的聯繫。1928~1933年陸續又有學者發表了一些論文，將口乾和眼乾聯繫起來，並描述了絲狀角膜炎和關節炎。

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Sj?gren的系統研究

1930年，Sj?gren收治了1例49歲女性患者，該患者有6年的手關節炎病史，同時伴有眼部灼燒、乾燥及異物感，哭泣時無法流淚。隨後又觀察到該例患者存在口腔乾燥，進食需水送服，無法含化糖塊。經過檢查發現患者存在絲狀角膜炎，熒光染色可見角膜下部的上皮缺損，用1%的孟加拉紅染色可在毛細管顯微鏡下觀察到更多的染色斑點。該病例促發了Sj?gren進行更深入的研究。

在接下來的3年，Sj?gren研究了19例類似的患者，全部是女性，年齡為29~72歲，其中13例合併關節炎。有10例進行了淚腺組織學檢測，發現病變組織被淋巴細胞浸潤。1933年Sj?gren發表了該研究：該病是一種系統性綜合征，淚液減少是導致眼部潰瘍性病變的主要機制，並提議將絲狀角膜炎的術語改為乾燥性角膜結膜炎。Sj?gren的貢獻不僅在於其準確地認識到該病是一種系統性疾病，而且首先系統而詳細地描述了該病的眼部病變。

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乾燥綜合征與IgG4相關性疾病的誤解

1953年Morgan和Castleman研究了乾燥綜合征和米庫利茲病的組織學特點後認為兩者是同一疾病，兩者的唾液腺組織共有特定的改變：正常的腺泡組織被淋巴細胞代替；導管上皮細胞和肌上皮細胞增殖形成上皮-肌上皮島。因此，米庫利茲病是乾燥綜合征的亞型這一觀點被廣泛接受。

2004年Yamamoto等報導了米庫利茲病存在高IgG4血症，隨後日本學者對米庫利茲病進行了詳細的研究，發現除高IgG4血症，其組織病理存在IgG4陽性漿細胞浸潤等乾燥綜合征所不具備的特徵，這才將乾燥綜合征和米庫利茲病區別開來。

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SSA/Ro和SSB/La抗體的發現

20世紀50年代晚期，學者們逐漸認識到結締組織病患者的血清記憶體在自身抗體。Gajdusek在1958年第一次描述了系統性紅斑狼瘡和慢性肝炎患者體記憶體在抗人體和動物組織的自身抗體。同年，Jones採用唾液腺和淚腺提取物發現一些乾燥綜合征患者存在自身抗體。1961年Anderson等在乾燥綜合征患者血清內發現了兩種不同的自身抗體，分別命名為SjD（Sj?gren"s syndrome，參考血清來自患者DON）和SjT（Sj?gren"s syndrome，參考血清來自患者TRA）。隨後Anderson等在系統性紅斑狼瘡患者的血清中同樣發現了SjD抗體和SjT抗體。

1969年Clark等在1例抗細胞核抗體陰性的系統性紅斑狼瘡患者體內發現一種針對細胞質抗原的抗體，並以患者的姓名命名為Ro抗體。1974年Mattioli和Reichlin在系統性紅斑狼瘡患者血清內又發現了一種針對細胞質RNA的抗體並命名為La抗體。1975年，Alspaugh和Tan利用Wil-2細胞作為抗原來源，在乾燥綜合征患者血清發現兩種抗體：抗SSA（Sj?gren"s syndrome type A）抗體和抗SSB（Sj?gren"s syndrome type B）抗體。隨著研究樣本的增加，發現Ro和SSA、La和SSB在乾燥綜合征和系統性紅斑狼瘡中均可發現。

基於以上的研究結果，Alspaugh和Maddison的實驗室進行合作，證明Ro和SSA、La和SSB具有免疫同源性。根據SjD和Ro（SSA）、SjT和La（SSB）的理化性質推斷：SjD和Ro（SSA）、SjT和La（SSB）很可能也具有免疫同源性，但Anderson的患者原始血清已不存在，無法驗證這一假設。

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唇腺活檢的發展

乾燥綜合征患者唾液腺有較為特徵性的組織學改變，且在診斷中有重要價值，但大唾液腺活檢易造成患者面部瘢痕、瘺管、面神經血管損傷等風險，難以普遍開展，因此需要尋找代替大唾液腺的活檢部位。

最早Sj?gren進行過乾燥綜合征患者屍體的小唾液腺屍檢，但直到1966年才有學者進行頰腺和上顎腺的活檢，這些組織顯示出與大唾液腺類似的組織學改變。Chisholm和Mason最早採用唇腺灶性指數評估乾燥綜合征、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、多肌炎等結締組織病及屍體的唇腺組織學改變，發現只有乾燥綜合征患者的唇腺淋巴細胞灶性指數大於1。該唇腺活檢的方法和評價標準沿用至今。

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疾病名稱的變遷

乾燥綜合徵發現至今使用過多種病名，包括Gougerot-Houwer-Sj?gren syndrome，Mikulicz-Sj?gren syndrome，ophthalmorhion-stomato-xerosis syndrome，mucoserous dyssercetosis，keratitissicca等，最終Sj?gren"s syndrome得到最廣泛的使用。Sj?gren"s syndrome之名是給予瑞典眼科學家Sj?gren的榮譽，但如果能使用反映疾病本質的描述性術語來命名則更為合適。

根據乾燥綜合征以外分泌腺為主要受累器官、活檢顯示腺體被浸潤的淋巴細胞破壞、血清中存在過度分泌的自身抗體等疾病特點，1979年，Strand和Talal提出「自身免疫性外分泌腺病」的術語。但是有1/4~1/3的乾燥綜合征患者存在腺體外器官受累，因此「自身免疫性外分泌腺病」無法完全描述乾燥綜合征的疾病本質。

隨著對乾燥綜合徵發病機制的研究深入，Moutsopoulos在1994年首次提出了「自身免疫性上皮炎」的概念。就受累器官而言，除外分泌腺作為疾病損傷的靶目標外，其他上皮細胞組成的組織器官如腎小管、肝內小膽管、胰腺、肺支氣管、甲狀腺等也常受到累及，病理顯示出與唇腺活檢類似的損害。就免疫機制而言，上皮細胞在抗原呈遞、免疫歸位、T淋巴細胞活化、B淋巴細胞成熟及分化、細胞凋亡暴露自身抗原等一系列自身免疫過程中扮演重要角色。

隨著研究證據的擴充，Moutsopouios多年後再次建議將乾燥綜合征更名為自身免疫性上皮炎，但該提議至今未獲得風濕免疫專家和學術組織的公認。

作者：侯佳奇，薛鸞 上海中醫藥大學附屬嶽陽中西醫結合醫院風濕科

本文摘自：侯佳奇，薛鸞. 乾燥綜合征的認識簡史和分類標準的變遷. 醫學綜述. 2018, 24（12）： 2434-2440.

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