2022年以來，臨床階段生物製藥公司（Antios Therapeutics） 正推進兩種B肝候選藥物 ATI-1428 和 ATI-1645的臨床前開發工作。在2022年歐肝會上（EASL2022），首次更新了 ATI-1428 在HBV感染小鼠模型研究的新數據。
B肝在研新藥ATI-1428，在HBV-Tg，可防止空衣殼異常積累及肝損傷
ATI-1428 是 Antios公司的第四代衣殼組裝調節劑（CAM）之一。研究人員介紹，ATI-1428 是一種亞納米級活性 II 類CAM，可安全持久地阻斷免疫活性HBV轉基因小鼠（HBV-Tg小鼠）中的B肝病毒複製。
與其他CAM不同的是，ATI-1428在肝細胞質中沒有誘導表達B肝核心抗原（HBcAg）的空衣殼（EC）的體內異常積累。在此，研究人員擴展了對 HBcAg 特異性 CD8+T細胞存在下 EC 積累的功能後果的理解，並確定了另一種可能促進 EC 降解的第四代 II類 CAM（ATI-1645）。
在HBV-Tg小鼠中，以每日 50 mg/kg (QD) 的劑量採用 ATI-1428 或 ATI-1112（一種導致異常 EC 積累的 II類CAM），連續治療16天。抗病毒效力、藥物或T細胞誘導的肝損傷以及肝細胞（HC）中的 HBcAg 分布，無論是否分裂，均在屍檢時評估（T細胞轉移後第7天）。ATI-1645在 HepAD38 細胞、HBV感染的 HepG2-NTCP 細胞和 HBV-Tg小鼠中進行了分析。
上圖提示：ATI-1112是一種會導致異常空衣殼積累的II類CAM，可能在今後研究中遇到安全性問題，來自EASL2022
結果表明，在抑製HBV複製的同時，ATI-1428 和 ATI-1112 均未引起肝損傷。在 ATI-1112 處理的小鼠中，T細胞轉移誘導更高的血清丙氨酸氨基轉移酶峰值水準升高，並且未能消除 EC，即使有絲分裂後 HC 變為 核 HBcAg-陰性。
相比之下，ECs 從 ATI-1428 和 T 細胞處理的動物的肝髒中消失。ATI-1645 顯示出 亞 nM 的 EC50/EC90 效力曲線，具有低 nM活性，可對抗共價閉合環狀DNA建立。HBV-Tg小鼠的藥代動力學（PK）/藥效學分析和安全性/有效性研究表明，ATI-1645 具有優異的 PK 和抗HBV活性。在沒有任何藥物或免疫介導的肝損傷情況下，28天的 ATI-1645 治療（50 mg/kg QD）可以從大多數 HCs 的細胞質中清除 ECs。
綜上所述，研究人員給出結論是：ATI-1112 相關的細胞質 ECs 異常積累使 HCs 對 T細胞介導的殺傷敏感，並允許這些顆粒在靜息和有絲分裂後不再複製HBV的 HCs 中存活。這表明，促進 EC 積累表型的 CAMs 可能會產生免疫病理學不足的靶標。
相反，缺乏代表 ATI-1428 或 ATI-1645 體內行為的細胞質 EC 積累不應干擾生產性 T細胞介導的病毒清除。隨後，將 ATI-1645 定性為一種可誘導細胞質 EC 降解的超強HBV抑製劑，使其成為臨床開發有希望的一個候選者（候選藥物）。
ATI-1428 和 ATI-1645 不會導致乙型肝炎核心抗原 (HBcAg) 的保留，來自Antios
小番健康結語：早在本屆歐肝會前夕，Antios公司已在口頭報告中描述，正在開發兩種 II類HBV衣殼組裝調節劑。我們都知道，Antios公司原本已有一種B肝在研新藥ATI-2173，它的靶點是活性位點聚合酶抑製劑核苷酸 (ASPIN)，正在2期。
上面介紹的是，Antios公司新添的兩種HBV衣殼組裝調節劑在HBV感染小鼠模型中的新數據，數據已發布於2022年歐肝會上。總體來講，研究人員想要表達的意思是：這兩種新型超強效衣殼組裝調節劑不會導致B肝病毒感染小鼠中的空衣殼異常積累和相關的T細胞介導肝損傷，在小鼠研究中證明它們是具有體外和體內有效活性和優異藥代動力學的臨床前候選者。
解釋一下，Antios公司正在臨床前開發的這兩種HBV衣殼組裝調節劑（CAM）與全球其他衣殼組裝調節劑有什麽不同。
從獨特作用機制看，傳統的CAM會導致B肝核心抗原(HBcAg)保留，而Antios公司的這兩種新型CAM分子則不會；
HBcAg空衣殼的保留，可能是臨床安全隱患和功能性免疫清除的誘餌；
全球其他傳統的B肝病毒衣殼組裝調節劑在研新藥，在臨床研究中存在治療期間和治療外的 ALT耀斑（一過性反跳）。
目前，Antios公司的 ATI-2173 處在 2a期；ATI-1428和ATI-1645，均處在臨床前階段。返回搜狐，查看更多
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