HCV可誘導持續的表觀遺傳改變，導致獲得SVR後仍有肝癌風險

慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染是肝細胞癌（HCC）的重要風險因素。當前已經認識到，儘管清除HCV能降低丙型肝炎患者整體的HCC風險，但並不等於清除這一風險，尤其是在肝硬化人群中。但目前並沒有很好的手段能夠區分這部分獲得了持續病毒學應答（SVR）但仍具有HCC高風險的患者。近期在Gastroenterology雜誌上在線發表的日本學者的一項研究對這個問題進行了探索。

（圖源自公開發表的原文獻）

研究對象包括6例沒有感染HCV感染的患者（對照）、18例慢性HCV感染患者、8例經DAA治療後獲得治癒的慢性HCV感染患者、13例經干擾素治療後獲得治癒的慢性HCV感染患者、4例慢性HBV感染患者和7例非酒精性脂肪性肝炎患者。

研究者使用基於ChiPmentation的染色質免疫共沉澱測序（ChiP-Seq）和轉錄組測序（RNA-Seq）方法對上述受試者的肝組織樣本進行了基因組分析。比較HCV和其他肝病病因各自誘導的表觀遺傳學修飾差異。

另一方面，研究者將人類肝細胞移植到uPA/SCID小鼠，獲得有人源化肝臟的小鼠，給小鼠注射來自丙型肝炎患者的血清，使其感染HCV，隨後再給予小鼠DAA以根除病毒。通過綜合通路分析來鑒定與HCC風險相關的通路，並在前述8例經DAA治療後獲得SVR的丙型肝炎患者的配對HCC組織中進行驗證。

研究者發現，慢性HCV感染可特異性地誘導H3K27ac（一種組蛋白修飾）全基因組變化，H3K27ac修飾與活化的啟動子和增強子有關，與轉錄激活也有關。這些變化在DAA或干擾素治療獲得SVR後持續存在。

對患者肝臟組織以及人源化肝臟小鼠的肝組織進行的綜合通路分析顯示，HCV誘導的表觀遺傳學改變與肝癌風險相關。計算分析顯示SPHK1基因的表達增加與HCC風險相關，SPHK1為一種脂質激酶，能夠介導鞘氨醇磷酸化而形成SP1，是細胞凋亡抑製和增殖促進的主要調節因子。

上述結果在一個獨立的HCV相關肝硬化患者隊列中（216例，其中21例清除了病毒）得到了驗證。

作者總結認為，HCV誘導的一些表觀遺傳改變和基因表達改變與HCC風險有關，在病毒清除後仍持續存在，也許有必要針對這些變化採取措施，以預防丙型肝炎患者發生肝癌。