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B肝藥研探索,代表性藥物靶標,核衣殼形成及RNAi干擾_病毒

科學界不斷在深入探索B肝病毒(HBV),這對於開發慢性B肝研究藥物有什麽直接幫助嗎?這是許多讀者心裡的疑問,小番健康認為,更好了解HBV對新療法其他藥物靶標開發有用處,比如,B肝病毒核衣殼形成就是病毒生命周期當中,不可或缺的重要步驟,這也是目前在研B肝藥物中比較常見的靶點。

B肝藥研探索,代表性藥物靶標,核衣殼形成及RNAi干擾

B肝病毒是一種DNA病毒,最開始包裝其基因組的一種RNA形式,也就是前基因組。在被感染細胞中,感染基礎則是細胞核裡面的B肝病毒,即共價閉合環狀DNA(cccDNA)。它是一種持續的染色質附加體,蛋白質補體還含有HBV核心或衣殼蛋白(Cp)。雖然,HBV病毒表面上被科學界認定為一種DNA病毒,但它的衣殼蛋白RNA相互作用的功能,卻可能與RNA病毒相近。

因為B肝病毒在組裝過程當中,包裝了pgRNA,HBVRNA必須以支持逆轉錄的方式包裝,並通過包裝類似信號的RNA基序來促進。前期都曾經介紹,HBV生命周期十分複雜,為了完成正確的組裝病毒過程,HBV需要完成一些小目標,比如,鑒定全長pgRNA;在該RNA周圍,組裝一個準等價的Cp外殼;在降解模板同時,還要用衣殼化的P蛋白,完成pgRNA的完全逆轉錄;完整複製ssDNA鏈,形成部分dsDNA基因組。

以往在關於HBV空衣殼裝配的體外研究中,需要Cp構象變化來觸發成核。已知侯選的小分子抗病毒治療劑,可以作為驅動HBV組裝的變構效應物。在這個方向研究還包括HBV Cp構象柔韌性的廣度,都說明小分子或基因組序列,可以把結構的整體限制為特定的活性或非活性形式。按照這種方法,科學界才逐漸確定了其他治療靶標。

RNAi干擾,對HBV藥物開發有哪些用處?

RNAi是應用在HBV藥研的另一個探索方向,當然,科學界主流觀點是,最理想的情況還是必須針對慢性B肝患者消除所有的病毒複製中間體,特指共價閉合環狀DNA(cccDNA)。RNAi是目前具有吸引力的一種替代方法,研究集中度比較高的方向包括RNA干擾效應子、核酶、反義寡核苷酸以及基因編輯工具。在深入了解B肝病毒生命周期之後,才會導致更好的HBV感染模型和新後選藥物被科學家開發出來,隨後才是進入臨床前研究和III期臨床試驗。

HBV病毒是一種包膜很小的肝細胞性顆粒,其中包含一個不完全封閉的雙鏈DNA基因組。這個基因組編碼4個部分重疊的開放閱讀框。目前,全球正在開發的在研B肝新藥機制和以往藥物大部分是不同的,即簡單的講,目前候選藥物作用在HBV生命周期與以往藥物作用步驟不相同。全球獲準HBV藥物主要是免疫調節劑,也就是我們所了解的干擾素(IFN)-α和PEG化的IFN-α。

干擾素作用機制是,刺激人體免疫系統來清除感染的肝細胞。另一個獲批大類是核苷或核苷(酸)類似物,例如,拉米夫定、替比夫定、阿德福韋、恩替卡韋以及替諾福韋酯,它們主要作用機制是抑製逆轉錄。但是,它們比較少能夠清除HBV,長期使用還可能導致耐藥病毒株發生以及毒性。這些現狀,都在促使科研人員更深入探索HBV生命周期,從而確定新的藥物靶標,以上介紹的B肝病毒核衣殼形成和RNAi干擾,都是具有代表性的新B肝藥物靶標。返回搜狐,查看更多

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