為了實現從被感染的肝髒中清除cccDNA，全球科研人員還做了以下工作。序列特異性核酸酶技術，它在滅活或清除感染細胞中的cccDNA方向表現出希望。比如，在細胞培養和動物模型研究中，科研人員使用zing finger核酸酶(ZFNs)、轉錄激活因子樣效應核酸酶(TALENs)和定期聚集的間隔短回文重複相關核酸酶9 (CRISPR/Cas9)，進行過多項研究，結果表明，cccDNA拷貝數減少。
B肝cccDNA藥研，減少拷貝/正向調節，全球還做哪些工作？
雖然，它們被專門設計來靶向和破壞HBV DNA序列，目前科研人員更關注的是，脫靶DNA裂解事件和可能增加的基因組不穩定性問題。目前看來，這些核酸酶的輸送至靶細胞也是需要優化。但是，這種基因編輯方法對於使用2個CRISPR/Cas9候選基因EBT106和HBV，進行抗HBV治療仍然是一種對科研人員具有吸引力的研究方向，而且它們都正在進行臨床前試驗。
靶向B肝病毒複製模板cccDNA的轉錄活性，是又一個專門針對cccDNA藥物開發的課題。全球科研人員已經發現，除了降低cccDNA拷貝數以外，想要控制HBV感染，還可以通過調節cccDNA的活性來實現目標。目前已知的有，B肝病毒pgRNA和mRNA的轉錄，它們受到4個不同啟動子，分別有preS1, preS2, core和X，以及2個已知的增強子，它們分別是EnhI和EnhII的調控。
多種宿主轉錄因子與核受體，已知結合與調節上述元素。另外，科研人員還發現，cccDNA相關組蛋白的表觀遺傳修飾，同樣會影響cccDNA的活性。前期小番健康也曾經介紹，cccDNA與宿主核因子之間的相互作用可以促進或抑製這種轉錄活性，所以，深入了解它們之間的相互作用，就有可能作為HBV靶向治療帶來開發藥物機會。
介紹過全球基於靶向cccDNA轉錄活性後，再介紹一種正用於開發藥物的靶點，即正向地調節cccDNA活性宿主因子。全球科研人員找到這項靶點，主要是基於cccDNA啟動子和增強子元素，它們富含肝髒和普遍存在的轉錄因子與核受體結合位點。那些能夠激活病毒的元素包括，肝細胞的核轉錄因子1、3、4等等，在此不作詳細介紹。
此外，轉錄的共激活因子，比如creb調控的轉錄共激活因子1也有進入到研究階段。不同的組蛋白修飾酶，包括乙酰轉移酶(HATs)、去乙酰化酶(HDACs)、賴氨酸甲基轉移酶(KMTs)和蛋白精氨酸甲基轉移酶(PRMTs)以及DNA甲基轉移酶(DNMTs)，改變了cccDNA及其相關組蛋白3和4 (H3和H4)的甲基化和乙酰化狀態。
而H3與H4的低乙酰化與體內外HBV低複製相關。相反，乙酰化cccDNA結合的H4與HBV複製增加相關，HDAC抑製劑允許活性乙酰化cccDNA小染色體的維持。後續小番健康還會深入介紹一些，全球科研人員關於B肝病毒複製模板cccDNA的科研方向和藥物臨床前或I、II、III期臨床研究進展，幫助加深對藥研了解。返回搜狐，查看更多
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