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「兩對半」陰性的B肝,你想到了嗎?

作者:譚友文 江蘇大學附屬鎮江三院

本文為作者授權醫脈通發布,未經授權請勿轉載。

導讀

在工作中,證明一個人是否感染B肝,最主要的依據是「B肝兩對半」檢查。B肝表面抗原是否陽性,如呈陽性則需進一步檢查病毒複製水準,如結果為陰性,基本排除B肝。無論醫生還是病人都是這麼認為,但總有些例外,你想到了嗎?

病例分享

女,53歲,因「體格檢查超音波提示肝硬化」入院。

病例特點:(1)中老年女性,體格檢查超音波提示肝硬化,既往無肝炎病史及家族史,無血吸蟲接觸史,無血製品應用史,近期否認不潔飲食史。(2)肝功能:TBiL 15.2μmol/L,ALT 37U/L,AST 35U/L,GGT 89 U/L。(2018-09-11本院)病毒性肝炎標誌物(甲丙丁戊)及ENA等均陰性;B肝五項全陰性。

圖1 Masson染色 由於肝穿標本的局限,雖然看不到整個肝小葉被纖維化包裹,但還是支持肝硬化的診斷。

圖2 HBsAg免疫組織化學染色

很奇怪!血清HBsAg陰性卻出現了HBsAg免疫組織化學染色陽性。雖然僅局部陽性,但肝細胞漿出現HBsAg。我們隨即對病人的血清進行HBV DNA(COBAS)檢測,結果發現HBV DNA7.52×10^2IU/ml,在血清及肝組織均發現B肝感染證據,儘管「兩對半」均陰性,最後這個病人診斷為B肝後肝硬化。

那「兩對半」陰性,怎麼會是B肝呢?這樣的病人需要抗病毒治療嗎?

B肝病毒感染的自然史

任何生物都有其出生、發展及其走向滅亡的過程,B肝病毒也是如此。B肝病毒進入人體的感染過程以及引起疾病的過程,稱之為自然史。B肝病毒感染的自然史是個動態過程,根據2017歐洲肝臟病學會(EASL)制定的慢性B肝臨床實踐指南(the European Associated for the Study of the Liver (EASL) Clinical Practice Guidelines),HBV感染自然史分為5期,依次為:

1期:HBeAg陽性慢性HBV感染期,也有「免疫耐受期」的稱呼;特徵是:血清HBeAg陽性,HBV DNA非常高,肝功能一般是持續正常的,這期常被認為是「B肝攜帶者」。因為肝組織學損傷很輕微,也沒有纖維化,但這期B肝病毒已經和肝細胞發生整合,已經觸動了肝細胞癌形成機制,這些HBV感染者大多常見於幼年感染,表面抗體自發轉陰概率非常低,這些患者具有較高的傳染性(因為存在較高的HBV DNA水準)。

2期:HBeAg陽性慢性肝炎期,到這期預示B肝進入損傷階段,過了免疫耐受期,B肝病毒觸發了機體免疫,機體在不斷清除B肝病毒的過程中也造成了肝細胞的炎症、修復與纖維化。該期HBeAg仍然陽性,高水準HBV DNA,以及ALT升高。此期可發生於第一期的幾年之後,若為成人期感染,則此期更常見,和/或更快出現此期。此期結局變化性較大。多數患者可以獲得HBeAg血清學轉換,HBV DNA抑製,並且進入HBeAg陰性感染期。其他不能控制HBV的患者,進展至HBeAg陰性慢B肝。

3期:HBeAg陰性慢性HBV感染期,既往稱之為「非活動攜帶者」期,特徵是:血清出現抗-HBe,HBV DNA不可測或者較低,ALT正常。這個階段的B肝往往肝組織損傷輕微,纖維化程度較低。這期的B肝病人發展成肝硬化和肝細胞癌的風險明顯降低,但仍有可能發展成e抗原陰性,甚至e抗原陽性的乙型肝炎。

4期:HBeAg陰性慢性肝炎期,也是我國最常見的慢性B肝,特徵是:血清中缺乏HBeAg,通常可檢出抗-HBe,血清HBV DNA水準持續或者頓挫性中~高水準(通常低於HBeAg陽性患者),同時ALT頓挫或者持續升高。肝活檢表明:壞死性炎症及纖維化。多數患者出現HBV突變,主要是C區和/或核心啟動子區域突變,這妨礙或消除了HBeAg表達。此期與較低的自發疾病緩解率相關。

5期:HBsAg陰性期,特徵是:血清中HBsAg陰性,伴或者不伴抗-HBs和抗-HBc陽性。此期稱之為「隱匿性HBV感染」。

隱匿性HBV感染

臨床中極少數病例檢測不出HBsAg,可能與所採用檢測試劑的敏感性相關。此期ALT正常,通常情況下,HBV DNA不可測。但並非一直如此,我們這例患者HBV DNA低水準複製,通常情況下,可在肝臟內檢出HBV DNA(cccDNA)。肝硬化出現之前,發生HBsAg丟失,則與肝硬化、失代償及HCC低風險相關,並且可以提高生存率。但是,如果HBsAg丟失之前,已經發生肝硬化,則仍存在發生HCC的風險,因此,需要持續監測HCC。這些患者中,應用免疫抑製將導致HBV再激活。

需要抗病毒治療嗎?

HBV DNA複製水準是HBV感染特異性強、靈敏度高的指標,與慢性HBV感染的疾病進展、長期結局相關。通過抗病毒藥物抑製病毒複製表明,絕大多數患者可以獲得消除慢性HBV所致的壞死性炎症, 減輕進展期纖維化,降低HCC的風險。

該例患者已經發生肝硬化,屬於失代償期肝硬化並有腹水史。失代償期肝硬化患者採用核苷類似物治療的目標是:獲得臨床再代償,並避免肝移植。強烈證據顯示,抗病毒治療可以改變失代償期肝硬化的自然史,改善肝臟功能,並提高生存率。因此儘可能在短時間內獲得完全病毒學抑製。恩替卡韋(ETV)或替諾福韋(TDF)是首選的抗病毒藥物,研究顯示,這兩種藥物可有效、安全治療失代償期肝硬化患者。

參考文獻:

[1]EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection.European Association for the Study of the Liver. J Hepatol.2017 Aug;67(2):370-398.


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