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腸道菌群如何影響情緒與行為

人體腸道內寄居著數量龐大的腸道微生物,包括細菌、真菌和病毒等。健康成人腸道細菌的數量級約為1×1014,種類超過1 000種。近十年來,越來越多的研究證實腸道菌群穩態參與消化過程,維持機體的能量與代謝平衡,調節免疫反應。相應的,腸道菌群紊亂在多種消化、免疫和代謝相關疾病的發生、發展中起重要作用。研究提示,腸道菌群能通過多種途徑調節中樞神經系統,包括刺激迷走神經和釋放神經內分泌調節因子等;腸道菌群及其代謝產物不僅維持神經系統的正常發育,而且也參與了多種精神疾病和心身疾病的病理生理過程,甚至影響個體社交行為和認知功能。已有研究發現,功能性胃腸病、IBD、抑鬱症、自閉症譜系障礙等存在不同程度和特徵的菌群紊亂。某些細菌組分或其代謝產物具有成為精神調節類藥物的潛能。由此,菌群-腸-腦軸的概念作為對腸-腦互動的重要補充和完善,逐漸被廣泛接受。

菌群-腸-腦軸

菌群-腸-腦軸是由腸道菌群、腸神經系統(enteric nervous system, ENS)、自主神經系統(autonomic nervous system, ANS)、中樞神經系統(central nervous system,CNS)和相關內分泌與免疫系統等構成的雙向信號調控通路。

自下而上,腸道菌群通過多種途徑影響中樞神經系統的功能。首先,腸道細菌通過合成分泌神經遞質、神經營養因子或代謝產物,經神經或內分泌途徑作用於神經系統。某些細菌發酵飲食中的碳水化合物,進而產生短鏈脂肪酸如丁酸,後者具有調節神經免疫、影響神經細胞可塑性、影響神經發育等功能。其次,腸道菌群刺激免疫系統發育,對腸道和全身免疫的調節作用持續終生。源於腸道菌群的微生物相關分子模式(microbial associated molecular pattern, MAMP)刺激外周抗原呈遞細胞產生多種細胞因子,其中TNF-α、IL-1β和IL-6可以通過血腦屏障,引起小膠質細胞分泌炎性因子,參與抑鬱症的發生。再次,迷走神經建立了腸神經系統與中樞之間的直接雙向聯繫,是傳導腸道感覺運動信號和細菌來源化學信號的重要神經化學通路。Bravo等發現,切斷小鼠的迷走神經能有效阻斷鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus,JB-1)菌株引起的大腦γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid)受體mRNA表達水準變化。自上而下,中樞可通過多種途徑影響腸道微生物,因而構成雙向調節系統。中樞神經系統腸道相關的高級中樞主要分布於大腦的軀體感覺中樞、扣帶前回皮質、島葉和中腦、脊髓等部位,同時基底核、海馬、扣帶回等區域調控與胃腸功能密切相關的情緒體驗和記憶。這些功能區域激活後,可通過神經、體液和免疫途徑調節腸道菌群和腸道功能。

動物實驗和臨床研究已經證實,菌群-腸-腦軸在病理條件下存在異常,如腸道細菌構成紊亂、機體代謝特徵改變、免疫失調和相應的神經系統發育障礙、神經遞質表達異常等,益生菌、糞菌移植等乾預有助於改善動物表型和患者臨床癥狀。然而,目前對於菌群-腸-腦軸的研究多為相關性、探索性研究,仍需大量工作進一步闡明機制,針對菌群-腸-腦軸的臨床治療也尚處於起步階段。

腸道菌群與應激

應激是機體在受到內外環境因素刺激時所出現的機體適應性神經內分泌反應,以交感神經系統興奮和下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)軸激活為主要特徵。早期研究發現,胃腸道是應激反應的重要靶點。腸道神經元廣泛存在促皮質激素釋放因子受體(corticotropin releasing factor receptor,CRFR),其中CRFR1激活能促進應激引起的結腸運動加快、腸道通透性增高、菌群移位和內臟高敏感,而CRFR2激活在腸道通透性異常、黏膜免疫激活和炎症反應中起作用。Bailey等發現,對小鼠施加社會應激事件(social stressor)可顯著且迅速改變其腸菌構成和血漿炎性因子水準,且抗生素預處理實驗證實菌群改變是血漿炎性因子改變的前提。

感染是機體應激的重要原因。既往研究發現,感染性微生物如大腸埃希菌的移位可以通過環氧合酶誘導的攝護腺素E2合成啟動應激反應,提高血漿皮質醇水準。近年來,研究者越發關注腸道非感染性菌群對應激的調節作用。動物實驗表明,無菌小鼠接受束縛應激後,促腎上腺皮質激素和皮質醇的升高程度顯著高於無特殊病原體(specific pathogen free,SPF)小鼠,該現象可通過移植SPF小鼠糞菌或嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacterium infantis)逆轉。無菌小鼠存在海馬和杏仁基底外側核團的樹突形態變化,與情緒感知和應激高度相關,亦存在海馬區N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體和5-羥色胺1A受體表達水準的改變,而這種改變可以影響下丘腦的促腎上腺皮質激素釋放激素的釋放,可能可以部分解釋無菌小鼠的過度應激。

廣義上的應激不僅是應激源刺激下的HPA軸激活,也包括多種途徑造成的神經內分泌適應性變化。腸道菌群的改變,如經口感染空腸彎麴菌(Campylobacter jejuni),可通過迷走神經激活應激相關神經迴路。近期,中國科學院研究團隊發現,補充褪黑素可顯著影響斷奶小鼠腸道微生物的構成和代謝,闡明了褪黑素通過腸道微生物作用緩解斷奶應激的機制,是腸道菌群與廣義應激狀態存在密切聯繫的有力佐證。

腸道菌群與焦慮、抑鬱

抑鬱障礙以顯著且持久的心境低落為主要臨床特徵,是心境障礙的主要類型,其神經生物化學機制主要涉及5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺系統的功能降低,也包括HPA軸功能障礙。焦慮障礙則以精神和軀體的焦慮癥狀或防止焦慮的行為形式為主要特點,與遺傳因素、γ-氨基丁酸/5-羥色胺系統異常相關。一項英國的大樣本病例對照研究顯示,抗生素的使用增加焦慮和抑鬱風險,且風險隨使用次數的增多而上升,提示腸道菌群在抑鬱、焦慮的發生中起到重要作用。一項臨床研究納入了46例抑鬱症患者和30名健康對照者,發現抑鬱症人群與健康人群的腸道菌群結構存在顯著差異。向無菌小鼠移植重度抑鬱障礙患者的糞菌可能通過干擾小鼠的代謝途徑,誘發其抑鬱樣行為。與之相應的,研究發現嗅球切除的小鼠慢性焦慮模型存在繼發菌群紊亂,提示抑鬱能導致腸道菌群的繼發性改變,即抑鬱狀態與菌群失調之間可能存在反饋環路。與SPF級小鼠相比,無菌小鼠在高架迷宮實驗中表現出更顯著的焦慮行為,而口服JB-1益生菌株可以有效改善小鼠焦慮表現。

功能性胃腸病是一組腦-腸互動異常疾病,其中對IBS的研究與探討最為深入。IBS患者的焦慮、抑鬱水準升高已得到廣泛認可,且研究表明其精神癥狀與腸道癥狀的嚴重程度呈正相關。Liu等發現腹瀉型IBS患者與抑鬱症患者的腸道菌群結構具有相似性,且二者均存在輕度的腸道炎症。IBD等器質性疾病也具有典型的心身特點,其患病人群的焦慮、抑鬱狀態和應激水準均顯著高於健康人群。近年來,有證據發現腸道菌群與IBD中廣泛存在的異常精神心理狀態相關。在葡聚糖硫酸鈉誘導的結腸炎小鼠模型中發現,提前1周的益生菌預處理可顯著減輕焦慮行為,改善認知功能。目前,有關腸道菌群在精神癥狀產生中的作用仍需探討,多數已有研究限於樣本量和標本品質,需要重複驗證,並且由於腸道菌群構成的複雜性和人們對神經心理發生機制認識的局限性,菌群影響心境的機制遠未完全闡明。

腸道菌群與行為、認知

越來越多的行為學實驗和臨床證據顯示,腸道菌群對宿主的行為模式和認知水準有一定塑造作用,其中既包括與焦慮、抑鬱或應激相關的異常行為,也涉及複雜社交行為、探索行為、學習能力、短期或長期認知記憶能力。早期實驗發現,無菌小鼠短期認知功能和工作記憶受損,社交行為改變。Bercik等發現,給小鼠飼餵腸道不吸收抗生素能一過性改變其糞菌構成,上調海馬區腦源性神經營養因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)的表達量,增加其探索行為。移植高脂飲食小鼠糞菌的無菌小鼠,則出現認知能力下降、探索行為減少、刻板行為增加等。

腸道菌群的代謝產物透過腸道屏障釋放入血,可能參與遠距離調控神經發育和行為異常。Hsiao等發現自閉症小鼠模型存在腸道菌群異常、腸道黏膜通透性增加和血漿代謝物水準的變化,並證明其行為異常可能因腸道菌群調節下的血漿4-乙基硫酸苯酯增加引起。通過結合微生物基因組學和機體代謝組學,探討細菌改變機體代謝特徵對情緒、行為和認知表型的塑造作用,為相關研究提供了更多思路。

腸道菌群乾預改善情緒與行為

目前已有相當數量的研究嘗試利用腸菌製劑乾預菌群失調狀態,繼而改善神經功能、情緒和行為。Desbonnet等發現對母嬰分離小鼠補充嬰兒雙歧桿菌可以有效提高腦乾和基底核中去甲腎上腺素水準,逆轉行為異常;在小鼠腸道慢性炎症模型中,長雙歧桿菌(Bifido-bacterium longum)灌胃能減少繼發於炎症的焦慮樣行為。在對健康志願者的研究中,益生菌混合製劑可改變女性大腦中控制情緒和感知的中腦區域;合用瑞士乳桿菌(Lactobacillus helveticus)和長雙歧桿菌可降低健康人群的焦慮/抑鬱量表評分,降低尿液皮質醇水準,也降低心肌梗死後患者抑鬱癥狀的發生率。在IBS患者中,嬰兒雙歧桿菌可以改變血清促炎/抗炎因子比例,改善軀體和精神癥狀。現有研究中的益生菌應用仍有很大局限性,菌種的選擇仍比較隨意和難以預測,難以在不同人群中表現出穩定的療效。一些菌株在臨床前動物研究中可能取得良好效果,但在轉化過程中遭遇困境。益生元如不消化低聚半乳糖製劑(non-digestible galacto-oligosaccharide formulation,BGOS)能通過提高大鼠的中樞BDNF及NMDA受體水準,調節皮質IL-1β和5-羥色胺2A受體水準,減少小鼠焦慮行為。在臨床研究中,連續3周每日口服BGOS能降低唾液皮質醇含量,減弱負面資訊引起的皮層激活。另外,還有研究發現糞菌移植能導致小鼠的行為特徵改變。

值得注意的是,腸道菌群也可以通過調節藥物代謝影響藥物治療效果,可以部分解釋同種藥物對不同患者的療效差異。例如,已有研究顯示腸道菌群可以促進一些精神類藥物如苯二氮卓、氯硝西泮和利培酮的還原代謝。

展望

自2007年人類微生物組計劃啟動以來,隨著測序技術和生物資訊學的發展,腸道菌群成為多領域研究的明星角色,人們對其認識不斷深入,已經取得了令人矚目的進展。同時,生物-心理-社會醫學模式要求臨床醫師更加關注患者的整體健康,特別是精神心理健康。越來越多的證據指出,腸道菌群作為菌群-腸-腦軸的中心環節,在神經發育、情緒、行為和認知過程中起到重要作用,有望成為調節精神心理健康的重要靶點。目前研究已發現腸道菌群與上述方面的密切關聯甚至因果聯繫,但對於其背後的複雜機制,認識還遠遠不夠。菌群調節神經系統的具體機制還有多少尚未明了?現有矛盾的證據如何解釋?是否存在調節患者情緒狀態的更安全有效的微生態製劑或其他臨床轉化手段?這一系列問題仍需要不斷努力解決。

本文來源:中華消化雜誌, 2018,38(7) : 438-441.

作者:左秀麗 劉通 來源:中華醫學網

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