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B肝Bcl-xL蛋白,波蘭科學家揭示,一種有前途靶標分子_病毒

近日,波蘭科學家提出B肝抗病毒治療中一種有前途的靶標分子:Bcl-xL。Bcl-xL代表一個蛋白家族,主要負責調節內源性凋亡途徑。由於其抗凋亡活性,Bcl-xL可共同測定各種病毒感染細胞活力。

B肝Bcl-xL蛋白,波蘭科學家揭示,一種有前途靶標分子

它們的存活,可能決定了病毒複製和傳播的有效性、全身感染的動力學以及病毒發病機制。在本研究中,小番健康關注到波蘭科學家回顧了Bcl-xL在8種不同的RNA和DNA病毒感染中所扮演的重要角色,它們包含有B肝病毒(HBV)、C肝病毒(HCV)、人類免疫缺陷病毒(HIV)、甲型流感病毒(IAV)、EB病毒(EBV)、人類T細胞白血病病毒I型(HTLV 1)、Maraba病毒(MRBV) Schmallenberg病毒(越南)和冠狀病毒(x)。

研究人員描述了,上述病毒感染對於Bcl-xL細胞內水準的影響,並討論了依賴Bcl-xL的細胞生存控制,對於感染伴隨的致病事件(如組織損傷或腫瘤發生)的影響。並且還提出,基於Bcl-xL表達或活性的藥理調控的抗病毒治療策略。Bcl-extra-large,它是Bcl-2蛋白家族成員之一,是一組參與凋亡通路調控的調節分子。Bcl-2家族包括促凋亡因子和抗凋亡因子。

第一組由三個BH域(即Bax和Bak)以及僅bh3的蛋白(即Bim、Bad、Bid、Bik、Bmf和Hrk)代表。抗凋亡的Bcl-2家族成員由一個具有四個BH結構域的蛋白組成,包括Bcl-2、Bcl-w、A1、Mcl-1和Bcl-xL。Bcl-xL的活性,在腫瘤藥物研發領域針對凋亡細胞的影響,已經被廣泛研究。細胞活力可以是決定各種疾病的一個強有力因素。研究人員發現,Bcl-xL細胞內水準的上調與腫瘤發生有關,如前列腺癌、淋巴瘤、晚期惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、乳腺癌等。

研究人員還觀察到,Bcl-xL,似乎在病毒感染中也起到重要作用。B肝病毒的基因組,有部分雙鏈DNA形式,在感染期間會發生逆轉錄。HBV的遺傳物質被包裹在一個二十面體衣殼中,被脂蛋白包膜包圍著。由於HBV逆轉錄酶的校對活性不足,導致其基因組的高突變率,現已經發現在10種不同地理位置的HBV基因組。

研究表明,HBV-宿主相互作用包括HBx與抗凋亡的Bcl-2家族成員存在接觸。HBx通過其bh3樣基序,靶向Bcl-xL和Bcl-2。本研究人員確定了HBx與Bcl-2蛋白家族的相互作用,對B肝病毒發病機制有著顯著影響。實驗過程中,bh3樣基序的突變,剝奪了HBx結合Bcl-xL和Bcl-2的能力,消除了感染肝細胞中HBx依賴的細胞漿鈣水準升高。

HBx的突變失活,可以防止細胞死亡和顯著地減少病毒複製,這一過程需要高水準的胞漿Ca2+。研究人員使用短髮夾RNA (shRNA)來沉默Bcl-xL表達,這一結果表明抗凋亡蛋白,在B肝病毒複製中的重要性。Bcl-xL基因的敲低,可降低感染HepG2細胞內胞漿鈣水準,從而起到降低HBV複製。簡單的講,小番健康對本研究人員得出結論做一個概括,即:

本研究結果提示:Bcl-xL聯合HBx,可以促進病毒繁殖和感染細胞死亡。在分析與Bcl-xL蛋白結合的HBx bh-3樣基序的晶體結構的進一步探索中,發現了一個較短的α-螺旋以及其進入Bcl-xL疏水囊能力。由於發現了其在HBV-宿主細胞相互作用意義,Bcl-xL被認為應該是一種抗病毒治療方法。在進一步檢測Bcl-xL的另一個因素是:Bcl-xL和肝癌發生的關聯性。

上調Bcl-xL表達,可導致肝癌細胞凋亡潛能降低,這會有助於其生存、生長和集落形成。在對HBV陽性的肝細胞癌患者研究中發現,HBV通過il-34依賴方式,可導致Bcl-xL升高。綜上所述,波蘭華沙多名科學家,近期在《國際分子科學雜誌》(International Journal of Molecular Sciences)上,提出了新見解:Bcl-xL在各種病毒感染中起著重要作用,其中包含B肝病毒。

Bcl-xL的抗凋亡活性,也能夠促進病毒感染。包括通過延長感染細胞存活時間,它可能有利於IAV和MRBV的複製;它的過度表達,還是HIV病毒在免疫細胞中,持續感染的共同原因,而免疫細胞則充當著病毒的“避難所”。bcl-xl依賴的細胞,對於促進凋亡刺激的耐藥性,也將有助HBV-、HCV-、EBV-和HTLV-1相關腫瘤發生。

因此,本研究人員得出結論,Bcl-xL被認為是抗病毒中有前途的靶標分子。研究人員包括Zbigniew Wyżewski 、Weronika Świtlik 、Matylda Barbara Mielcarska 、Karolina Paulina Gregorczyk-Zboroch。研究機構:波蘭華沙樞機主教斯特凡生物科學研究所、華沙生命科學大學生物研究所生物化學與微生物學系、華沙生命科學大學獸醫科學研究所。返回搜狐,查看更多

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