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B肝替諾福韋研發歷程,2次有效磷酸化,半衰期95小時_比夫

此前,小番健康介紹了恩替卡韋的研發設計歷程,再談談替比夫定(Telbivudine)。替比夫定被設計成一種特異性抗HBV藥物,該化合物被按照單片劑型600毫克,每日口服1次,提供慢性B肝(CHB)另一種新的選擇。

B肝替諾福韋研發歷程,2次有效磷酸化,半衰期95小時

3'OH,對於抗HBV活性十分重要,這種基團的移除或者替代,可以導致HBV的活性喪失。在該化合物體外對HepG2細胞和人原代肝細胞的研究表明,L-dT和-dC具有高磷酸化率。它的活性方式是-dT-TP,更傾向於抑製正鏈DNA合成,並具有鏈終止作用。然而,觀察到替比夫定還含有3'-羥基功能,並不一定要作為必須的鏈終止劑。

在替比夫定展開第1期和2期臨床研究數據中,小番健康也關注到,其不同劑量下治療4周後,可以顯著降低HBV-DNA水準(B肝病毒載量),但停用該化合物後,B肝病毒載量又會急劇增加。在替比夫定一項為期1年的試驗中,替比夫定和拉米夫定(~4.5 log10)進行比較,替比夫定降低HBV-DNA水準超過6 log10。

其在B肝e抗原陽性參與者中,使用替比夫定24周後,使HBV-DNA水準降低6.30 log10(44名),而阿德福韋酯(89名)降低4.97 log10(數據來自以往科學文獻)。替比夫定在與拉米夫定相比時,臨床研究人員還發現,替比夫定對e抗原陰性和陽性CHB患者,HBV-DNA抑製作用更顯著。當然,自替比夫定設計、研發後,它主要被用來和拉米夫定做對比,也關注到替比夫定的耐藥突變。

rtM204I突變,是已知的該化合物主要耐藥菌株。根據臨床研究人員反饋,拉米夫定的耐藥菌株也對替比夫定具有交叉耐藥,因而,替比夫定不被用於治療拉米夫定耐藥者。目前,全球已知的替比夫定耐藥突變HBV基因組是M204I和L80I/M204I。

干擾素(INF-α),是全球第一個被批準用於治療慢性B肝,它的作用機制是雙重的,即誘導抗病毒活性和免疫調節活性。目前,全球已有2種干擾素獲批用於CHB治療,它們分別是干擾素α-2b、聚乙二醇化干擾素α-2a(PEG-IFN)。富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF),它最初是在2001年獲得美國FDA批準用來治療HIV的,直到2008年,TDF才被批準用來治療CHB。

其對野生型和拉米夫定耐藥HBV毒株的療效,已經在HIV和HBV合並感染者中得到進一步證實。TDF,也稱為韋瑞德®(Viread®),英文全稱Tenofovir disoproxil fumarate,替諾福韋經歷2次有效的磷酸化,形成其活性形式:PMPApp,其半衰期較長有95小時。它的功能是,作為鏈終止子,代表細胞DNA聚合酶α, β和ε的不良底物。

藥物化學家為了增加其口服吸收,替諾福韋又被酯化為其雙(異丙基氧羰基甲基)酯[替諾福韋二呋環,雙(POC)PMPA]。全球目前已有TDF和阿德福韋酯(ADV)的對照研究,顯示出TDF更好的抗病毒活性,安全性與ADV相似。曾在土撥鼠模型中,使用不同濃度的TDF,每日1次,持續4周,顯示出安全性良好,並降低了病毒血症水準。

後續小番健康還會介紹一些,關於抗HIV藥物的研發歷史,如恩曲他濱;已被終止研發的氯維定(HBV方向,Clevudine);以上藥物研究設計方法和進展,有助相關科研領域人員互相交流學習。返回搜狐,查看更多

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