慢性HBV感染者妊娠期糖尿病對母嬰結局的影響

許傳露， 應豪

上海市第一婦嬰保健院

HBV感染是全球性的公共衛生問題。據估計全世界有2.48億HBV攜帶者，其中每年約有60萬人死於HBV相關的肝病。許多國家都實施了有效的疫苗接種計劃，已使新發乙型肝炎感染的發病率明顯下降，但HBV感染仍然是發生併發症和死亡的重要原因。妊娠期HBsAg陽性是最常見的妊娠合併疾病之一，特別是在高流行地區，中國內地妊娠期間HBsAg陽性率為7.6%，香港為10%，非洲7%以上。除了已知的母嬰垂直傳播風險外，孕婦HBV攜帶者的狀態可能會導致其他嚴重的不良妊娠結局，如妊娠期糖尿病（GDM）、早產、流產、產前或產後出血風險增加，但不同研究的結果不一致。雖然HBV感染被認為是一種慢性炎癥狀態，可導致急性肝炎發作和肝炎相關併發症，但對HBV感染孕婦造成不良妊娠結局的生理學機制尚不完全了解。

GDM是常見妊娠併發症，如果血糖控制不佳對孕產婦和胎兒均會造成不良影響，且產後繼發成2型糖尿病及代謝綜合征的風險較正常產婦高。自2008年以來，國際糖尿病妊娠研究組修訂了GDM的診斷標準，孕婦空腹口服75 g葡萄糖進行葡萄糖耐量試驗，超過單個參考值即診斷為GDM。由於標準的改變，GDM的發病率從2%~6%上升到20%。HBV感染可損傷肝細胞，肝功能受損常造成糖代謝異常，繼發GDM風險可能增加。妊娠期HBV感染和妊娠共同作用，影響肝功能和血糖水準，使病情更為複雜，不容忽視。

1 慢性HBV感染與GDM的關係

HBV感染與GDM之間的關係還沒有很好的建立，HBV為嗜肝病毒，而肝臟在葡萄糖代謝中起著關鍵作用， HBV感染者可能會對血糖穩態和胰島素抵抗產生影響。一些研究調查了妊娠期HBsAg陽性與GDM之間的關係，然而，這些發現是相互矛盾的。2007年Lao等在香港人群中開展回顧性研究並首次提出HBsAg攜帶是GDM的高危因素，風險增加3倍，2016年Lao等通過對204例HBsAg陽性人群前瞻性研究近一步證實：在校正高齡(＞35歲)、超重（BMI＞25 kg/m^2）和經產婦相關混淆因素後，HBV攜帶是GDM發生的獨立危險因素［校正風險比(aOR）=1.771, 95%可信區間（95% CI）：1.009~3.107］。然而，一些其他研究在亞洲和美國人群中並沒有發現孕期HBV感染與GDM之間的顯著相關性。這些研究中方法學的不嚴謹（例如，某些研究中對混雜因素缺乏調整，其他一些研究中樣本量不足）可能部分解釋了結果的不一致性，臨床特徵的多樣性（如患者種族）也可能是造成結果不一致的部分原因。為了解決這一重要的臨床問題，Tan等在2018年進行了一項薈萃分析，以闡明妊娠期HBsAg陽性是否與GDM風險增加有關，還探討了方法學上的差異和臨床上的差異是否可以解釋這些發現的異質性。在對23個隊列研究的薈萃分析中，發現妊娠期HBsAg陽性的孕婦發生GDM的風險更高（aOR=1.47, 95%CI:1.22~1.76, I^2=62%），而且在不同的地理區域和研究人群中的發現是一致的。雖然研究證實HBV感染與GDM之間存在相關性，但其潛在機制尚不清楚。

2 慢性HBV感染導致GDM的潛在機制

2.1 肝功能異常影響葡萄糖的攝取和利用

對於慢性HBV感染孕婦，雖無臨床表現，但大部分患者都存在不同程度的肝損傷。對於慢性HBV感染孕婦，妊娠期可能會出現肝炎活動導致的輕、重度肝功能異常甚至肝衰竭，因此對於合併HBV感染的GDM孕婦，若肝細胞內的HBV病毒複製活躍，則容易引起病毒性肝炎導致肝細胞壞死，從而損害肝功能，肝功能異常影響葡萄糖的攝取和利用，最終導致GDM。

2.2 胰腺組織損傷造成胰島素分泌不足

組織胚胎學研究提示肝臟和胰腺有著相似的胚胎起源和組織結構，HBV可通過自身免疫反應致使胰腺組織損傷或者直接侵犯胰腺組織，導致胰腺功能減退，使胰島素分泌相對或絕對不足。部分研究結果顯示慢性HBV感染不增加GDM的發生率，考慮可能與HBV複製水準低，對胰腺組織破壞較輕或尚未破壞有關。

2.3 全身炎症反應造成妊娠期胰島素抵抗增強

GDM的病理起源與胰島素抵抗有關，研究顯示慢性HBV感染者存在胰島素抵抗。HBV感染者中胰島素抵抗作用機制目前尚不清楚。HBV基因編碼四種蛋白：聚合酶、表面抗原、核心抗原和HBx蛋白，HBx蛋白可能引起肝臟脂肪變性、炎症反應和HBV相關疾病。既往研究提出肝臟脂肪變性和全身炎症反應與胰島素抵抗相關，HBx蛋白能夠造成肝臟脂肪變性和炎症反應，誘導脂肪堆積相關的炎性細胞因子TNFα、IL-6和IL-1β的活化，因此慢性HBV感染可能和胰島素信號通路受損造成胰島素抵抗相關。在GDM孕婦體內中發現TNFα及其可溶性受體升高，同時在慢性HBV感染者中TNF和其可溶性受體水準也增加。因此，慢性HBV感染引起的額外全身炎症反應可能是造成GDM的主要原因。

2.4 過量的鐵儲備導致GDM的發生

血清鐵蛋白能夠反映體內鐵儲存量，是判斷體內鐵缺乏及超負荷的有效指標。近年來，關於高血清鐵蛋白增加GDM發病率的研究較多，在Lao等的研究中，以HBsAg陰性的非糖尿病人群血清鐵蛋白濃度的75%作為高鐵蛋白的閾值，發現HBsAg陽性孕婦高血清鐵蛋白的比例顯著高於陰性者（38.6% vs 24.3%，P＜0.01）。由此推測HBV感染者體內過量的鐵儲備可能是導致GDM發生的主要原因之一。妊娠期微量元素的補充，特別是鐵元素的補充是否會導致機體氧化應激損傷，從而導致GDM發病率上升這一問題需要進一步加強研究和引起臨床醫生的重視。

3 HBV感染對GDM母嬰結局的影響

目前慢性HBV感染合併GDM孕婦妊娠併發症及所分娩新生兒結局和併發症等鮮有報導，血糖控制良好的GDM合併肝功能正常的HBV感染者對妊娠併發症影響較小，少數研究顯示，HBV感染合併GDM的各種妊娠併發症發生率明顯高於對照組，考慮主要與GDM血糖控制不佳或肝功能異常相關。對於正常生理妊娠，孕婦因妊娠期代謝需求升高，肝臟負荷增強，少部分患者在孕晚期和分娩後有輕度肝損傷，HBV感染合併GDM時， HBV活動對肝臟造成損傷，引發肝臟合成和代謝功能異常，造成肝臟功能障礙，引起各種孕期併發症，在孕期和產後如發生慢性乙行肝炎活動易發展為重症肝炎甚至肝衰竭，嚴重者甚至並發多臟器衰竭，危及孕產婦生命。一般而言，隨著年齡增長，慢性HBV感染者病情進展，反覆肝細胞損傷，肝功能異常造成肝臟受損逐漸加重，多數慢性乙型肝炎孕婦HBV DNA載量高，肝損傷嚴重，因而更容易出現胰島素抵抗和糖代謝異常，GDM發病率增加且血糖難以控制。如果血糖控制不良，對母胎均有極大影響，包括巨大兒、羊水過多、胎兒宮內生長受限、妊娠期高血壓（PIH）、產後出血、胎膜早破、早產等的發生率將明顯增加。GDM和HBV感染均會誘發肝功能異常，而肝功能異常也可影響血糖代謝，兩種因素互為因果，可能導致嚴重孕期和產後併發症。

PIH是孕期常見併發症，近年研究表明GDM患者PIH的發病率明顯增加，約是未合併GDM者的2~3倍，可能主要與胰島素抵抗和高胰島素血症使腎臟鈉重吸收增強，細胞外容量增加有關。有研究報導，醛固酮的升高與高血壓具有密切相關性，當HBV複製活躍時肝損傷嚴重，致使肝臟抑製醛固酮能力顯著，可能導致PIH的發生率上升；其次，HBV感染可引起促炎作用，增加血管內皮細胞損傷，繼發PIH疾病。因此，對於HBV感染合併GDM的患者PIH的發生率顯著增加；GDM患者羊水過多的發生率較非糖尿病孕婦多10倍，且巨大兒發生率明顯增高，因此，GDM患者產后宮縮乏力和軟產道裂傷造成產後出血的發生率大大增加，如合併慢性HBV感染，肝功能異常可導致凝血因子合成減少、血小板數量與質量變化，部分患者還存在不同程度纖溶亢進，這些因素都會進一步增加HBV感染的GDM孕婦產後出血的風險；早產是導致圍產兒死亡以及新生兒嚴重併發症的最常見原因，GDM孕婦因胎兒宮內生長受限、PIH等原因造成醫源性早產的發生率高於非GDM孕婦。一項納入22個觀察性研究包括6 141 146例孕婦（3個前瞻性隊列研究：1 116 799例孕婦；15個回顧性隊列研究：5 022 513例孕婦；4個病例對照研究：1834例孕婦）的Meta分析得出結論：與無HBV感染者相比，慢性HBV感染孕婦早產的風險增加16%，HBsAg和HBeAg均為陽性孕婦發生早產的風險增加21%。關於HBV增加早產風險的原因可能與以下幾個方面因素有關：孕婦感染HBV後，妊娠期炎症反應增強，尤其是病毒複製活躍的孕婦，體內促炎性細胞因子的表達異常升高，如IL-2、IL-6、IL-10、TNFα等，導致早產和胎膜早破的風險增高；並且HBV在體內不斷的複製可能導致母體補體系統的激活，破壞母胎界面的免疫耐受性，從而出現母體對胎兒的免疫攻擊，增加發生早產的風險；另外，如果合併慢性乙型肝炎活動肝功能異常，肝臟滅活雌激素障礙，體內雌激素積累，易出現子宮平滑肌收縮，增加早產發生率。因此，對於合併HBV感染的GDM患者應該給予高度的關注，積極預防早產的發生，降低圍產兒死亡率和新生兒併發症。另外，慢性HBV感染者如病毒複製活躍，肝功能異常，影響膽汁排泄，易出現膽汁淤積，妊娠期肝內膽汁淤積症發生率增加， 膽汁沉積胎盤絨毛間隙， 可引起胎盤血循環下降，胎兒宮內血氧供給降低， 進一步增加GDM患者胎兒生長受限、新生兒窒息、死胎、胎兒宮內窘迫的發生率。這些併發症發生率取決於患者的病毒載量、肝功能異常情況和妊娠期血糖控制情況，醫務人員需加強妊娠期母胎的監管，定期產檢，監測肝功能和HBV DNA，必要時需抗病毒治療來減少母胎併發症，保障母嬰安全。

4 「全面二孩」政策實施後HBV感染婦女挑戰

1992年我國衛生部將乙型肝炎疫苗納入計劃免疫管理，對所有新生兒接種乙型肝炎疫苗，目前我國20歲以上的成年人中慢性HBV感染率仍然較高，在這些人群中有相當一部分是孕齡期婦女，隨著國家「全面二孩」政策的全面開放和實施，高齡孕婦比例增加，同時二胎孕婦當中的HBV感染率非常高。2016年發表的一項基於全國人口的橫斷面調查，在全國292個區縣共納入771 567例20~49歲農村女性（6個月內有懷孕計劃），收集767 173份問卷調查和764 460例血液樣本，孕齡期婦女HBV感染率為5.76%，較2006年全國的流行病學調查結果6.73%有所下降，但目前的孕齡期婦女HBV感染率仍較高，不容忽視，20~29歲HBsAg陽性率5.64%，30~39歲HBsAg陽性率6.14%。對於慢性HBV感染婦女再生育，因感染時間長，肝功能異常發生率和肝功能異常程度增加，易併發重症肝炎、肝硬化，甚至肝癌等併發症，孕期進行保肝和抗病毒治療的比例也較「全面二孩」前的增多。所有慢性HBV感染孕齡婦女需要在孕前通過血清學檢查和超聲檢查充分評估病毒活動情況和肝損傷情況，孕期加強肝功能指標監測，及時發現問題並積極治療，由婦產科及肝病科醫生共同做出診療建議，保障孕產婦安全。

慢性HBV感染妊娠屬高危妊娠，再生育時面臨疤痕子宮破裂、胎盤黏連、胎盤植入、產後出血等更多複雜的臨床問題，「全面二孩」後的再生育孕婦高齡且伴有肥胖的發生比例較高，其妊娠期糖尿病發生率高達14.63％，對這部分人群要做好血糖的管理，控制血糖平穩及孕期體質量合理增長，減少對母嬰健康的危害。

5 小結與展望

我國屬於慢性HBV感染中流行地區，加強慢性HBV感染合併GDM孕婦的孕期監督和管理，監測並維持其肝功能基本正常，控制血糖在正常範圍內，有助於減少不良妊娠結局，對於病情嚴重控制不佳者需適時終止妊娠。「全面二孩」政策實施後HBV感染婦女給臨床醫師帶來巨大的挑戰，如何加強慢性HBV感染妊娠期母體和新生兒的監控，減少母嬰各類併發症仍是醫務工作者努力的目標。

引證本文：許傳露, 應豪. 慢性HBV感染者妊娠期糖尿病對母嬰結局的影響[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2019, 35(7): 1421-1424.