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腫瘤免疫治療「O葯」開售 兩大新葯PK背後雙雄爭霸

8月28日,國內首個獲批,也是目前唯一獲批用於肺癌治療的百時美施貴寶重磅PD-1抑製劑Opdivo(下稱O葯)正式開始在國內銷售。而在一個月前,默沙東公司的「Keytruda(下稱K葯)」也已獲國內葯監部門批準。

全球最知名的兩個免疫治療新葯,終於全面登陸中國。兩大新葯正面PK的背後也是百時美施貴寶和默沙東的雙雄爭霸。而在此激烈競爭下,中國癌症免疫新葯又發展幾何呢?

「OK葯」陸續在國內獲批上市

O葯和K葯都是PD-1類的明星藥物,且都在2014年獲FDA批準上市。

2018年7月26日默沙東公司的PD-1抑製劑藥物K葯成功獲得中國國家藥品監督管理局審批,用於經一線治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療,也是目前國內唯一獲批用於黑色素瘤的PD-1抑製劑。因其從提交申請到上市僅不到6個月的時間,這也創下中國進口抗腫瘤生物製劑最快的審批記錄。

百時美施貴寶公司所研發的O葯已在2017年11月進行上市申請,在歷時7個月後,於2018年6月15日獲得中國國家藥品監督管理局的正式批準,正式成為國內上市的首個針對PD-1的免疫治療藥物。

「此次歐狄沃在中國的獲批得益於中國政府在加快創新藥物審評審批方面的突破性進展,以及肺癌領域專家為改善患者治療狀況而做出的不懈努力。」百時美施貴寶中國大陸及香港地區總裁趙萍表示,百時美施貴寶將繼續探索免疫腫瘤治療在不同瘤種中的應用,加速將創新藥物帶入中國,以滿足患者迫切的未被滿足的治療需求。

O葯和K葯的名字都來源於他們的商品名(英文)的首字母,他們的作用機理也非常的相似,都屬於免疫治療PD-1抑製劑。免疫治療是指通過調節人體自身的免疫細胞來治療腫瘤的方法。

PD-1蛋白是阻礙免疫細胞活化的重要蛋白,癌細胞可以利用這個機制,「蒙蔽」免疫細胞,以此來避免被免疫細胞吞噬。O葯和K葯等PD-1抑製劑,可以阻斷免疫細胞表面PD-1受體和其配體的結合,從而激活免疫細胞發揮正常的作用,以達到控制癌細胞的效果。

據了解,PD1/PD-L1藥物如果起效,將會有明顯的拖尾效應(相比化療和靶向治療更長的有效期),對很多晚期腫瘤或後線治療已經無其他選擇的患者來說無疑成為救命稻草。

「OK葯」理論上應屬可相互替代產品

隨著使用PD-1的患者越來越多,O葯和K葯成為患者們最為青睞的兩種免疫治療明星藥物。但是對於該選擇哪個?很多患者卻感到迷茫。基於目前已發布的臨床資訊,健康界做了以下不完全整理,僅供參考。

事實上,O葯和K葯自2014年上市以來在適應證、有效率、不良反應等方面的表現都極為相似,但介於目前並沒有臨床試驗直接對比這兩種藥物的效果,健康界從兩者藥理方面做出以下整理,僅供參考。

首先,從結合能力來看,O葯略勝一籌,比K葯結合能力強近十倍(Kd:3.06pM vs.29pM)。儘管如此,K葯結合PD-1的能力比與PD-L1結合PD-1的能力強了兩萬六千多倍。(提醒:上述數據為體外數據,不能理解為體內數據。)

其次,在葯代動力學方面,兩種藥物的藥物代謝動力學表現也極為相似。目前O葯的劑量調整申請(每4周一次,每次480mg,原來是3mg/kg/2周)是以半衰期26.7天的代謝數據作為依據的,而K葯的半衰期為26天,劑量用法為2mg/kg/3周。

最後,在臨床效果上有研究者統計了O葯和K葯治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、泌尿生殖系統腫瘤臨床實驗的效果,兩者客觀緩解率相似(Carbognin etal.,2015)。另一項對1887例化療後使用O葯和K葯的非小細胞肺癌患者的統計研究表明兩種藥物在客觀緩解率、總生存期、無進展生存期等方面均無顯著性差異,嚴重不良反應類型和不良反應比例也相似,使用O葯的患者>3級不良反應比例要稍少於K葯。(提醒:PD-L1表達陽性的患者,客觀緩解率要高於陰性患者,在陽性患者中似乎K葯強於O葯。)

綜上所述,O葯和K葯在絕大多數病人中,就抗體性質而言並沒有本質的區別,在PD-1分子結合能力、藥物代謝動力學表現、價格等方面也無明顯差別,理論上它們屬於可相互替代產品。

其臨床試驗結果不同、已獲批的臨床適應證不同主要原因在於,臨床試驗設計方案、納入患者的篩選條件以及所配套使用的PD-L1檢測試劑盒等方面差異所致。因此,對於患者來說最重要的是確定是否屬於免疫檢查點抑製劑適用群體,至於具體選擇哪種藥物還需由免疫治療經驗豐富的醫生來幫助判斷。

「OK葯」競爭激烈 國內葯企奮起直追

2017年全球PD-1/PD-L1藥物市場規模已擴張到約100億美元,O葯雖然仍是目前市場份額最大的一個,但增長勢頭已經被K葯完成壓製,領先優勢也是顯著縮小。如果O葯沒有新的進展,將可能在2019年被K葯反超。

根據業績報告,2017年O葯收入達到49.4億美元,同比增長31%,遠遠領先於默沙東公司的K葯。值得注意的是,雖然K葯銷售額比O葯稍低,但其增長率達到172%。

從全球來看,BMS、默沙東、羅氏以及阿斯利康為第一梯隊;從國內來看,同樣是四雄爭先,分別是恆瑞醫藥、信達生物、君實生物及百濟神州。

由於不同的抗PD-1/PD-L1單抗品種所申報的適應症不同,每個疾病又有自己的臨床特點,因此需要精確審評。2018年2月,國家食品藥品監督管理局藥品審評中心(下稱CDE)官網發布《抗PD-1/PD-L1單抗品種申報上市的資料數據基本要求》,提出針對抗PD-1/PD-L1單抗品種面對的研發和申報問題給予明確的政策指引和「Pre-NDA會議」「優先審評」「審評提速」等配套支持。

複雜機制的複雜藥物,關鍵在於如何把握風險獲益的尺度,這也是監管需要面對的新問題。作為近年來腫瘤治療領域的重大突破之一,PD-1/PD-L1單抗在實體瘤治療中具有重要的投資價值,行業關注度極高,國內在研廠家眾多,競爭空前激烈。

2018年4月,CDE發布《擬納入優先審評程式藥品註冊申請的公示(第二十八批)》,備受關注的卡瑞利珠單抗(恆瑞)、特瑞普利單抗(君實)、信迪利單抗(信達)三大國產抗PD-1抗體藥物被列入優先審評名單,這是國內該領域第一梯隊重新規範申報資料後再次踏入上市競速之路。

除上述3家企業之外,截至目前,百濟神州、基石葯業、康寧傑瑞、嘉和生物、譽衡葯業、復巨集漢霖、麗珠、科倫、百奧泰等在內的多家醫藥企業,已有超過20個國產PD-1/PD-L1單抗向監管部門提交了臨床或註冊申請,分別處於不同的開發階段。

對於抗PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫治療產品,站在臨床治療準繩之上,左偏一步是地獄,右偏一步是天堂。業內普遍認為,抗PD-1/PD-L1單抗在第一個藥品還沒有得到審批之前,很多適應症都可以做,但一旦有藥品獲批上市,對之後的申報要求必然有所不同,安全性和療效性門檻可能將進一步提高。

嘉和生物CEO、「千人計劃」專家周新華此前曾表示,藥物最基本的屬性就是安全,沒有安全性,有效性就是無稽之談。與全球已上市藥物相比較,新藥物必須擁有更佳的安全性、更具改善性的功效。「創新環境重構創新標準,對標O葯和K葯,未來監管部門將可能頒布針對具體瘤腫終點指標的指導原則,國內產品需要具備良好臨床試驗品質,數據真實性、完整性和可追溯性,符合成本效益至關重要。」


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