科研快遞 | 谷氨醯胺強化治療對危重症病人臨床結局影響的系統性研究

谷氨醯胺(Gln)是人體內最重要的非必需氨基酸之一，在蛋白質與核酸合成及維持腎調節酸鹼平衡中具有重要的作用。部分研究結果提示，危重症病人的氧化應激遞質水準高於非危重症病人，且多器官衰竭發生率亦高於後者。在臨床實踐中，抗氧化劑成為拮抗此病理生理過程的重要手段。既往多項臨床試驗及Meta分析結果傾向於支持這一結論。。然而，隨著更多病人數據的報告，Gln的臨床效果並不一致性地支持抗氧化劑臨床受益性。故我們擬對目前已報導的隨機對照研究進行系統性研究。

一、資料和方法

文獻檢索：選擇以下資料庫進行檢索：PUBMED(1966年1月一2013年4月)、EMBASE(1980年1月～2013年4月)、萬方資料庫(1998年1月～2013年4月)。應用通用關鍵詞進行檢索，英文關鍵詞如下：antioxidant supplements、glutamine。中文檢索關鍵詞為：抗氧化劑、谷氨醯胺。同時手工檢索了其他可能的相關文獻。所有納入文獻的參考標準由閱讀全文進行評價和提取。本研究文獻檢索語種限制為「英文」和「中文」。由2名評價者獨立閱讀題目和摘要，進行文獻篩選。評價意見分歧者邀請第三評價者討論解決。文獻納入標準為：①隨機臨床試驗；②研究對象為成年危重症、外科手術病人(年齡>16歲)；③乾預措施為應用Gln(單用)與安慰劑或標準(常規)療法；④報告結果包含以下至少一種臨床結局：病死率、感染併發症、人住重症監護病房時間或住院時間。若該臨床研究僅述及生化、代謝學、免疫學或營養學相關指標者，則不包含於本研究中。關於抗氧化劑療效的研究及重複發表文獻予以剔除。根據既往研究設計，本研究中定義危重症病人為收治重症監護者。若文中未明確述及是否收治ICU，則視對照組病人。若原始研究結果病死率超過5％，則定義研究人群為危重症病人。因臨床異質性問題，本研究不包括兒科病人(含新生兒)與行骨髓移植或化療的病人。為避免Gln治療效應難以準確體現，故本研究不包含Gln與其他腸外營養(PN)聯用的研究。參考既往研究方案，我們設定Gln(不考慮給葯途徑)每天給藥劑量>0.2g／kg為高劑量，≤0.2g／kg為低劑量。

質量評估與數據：提取由2名評價者應用修訂後Jadad量表(modified Jadad Scale)對納入文獻質量獨立進行評價。應用此量表我們定義分數範圍為0(極差)至7(嚴格)分。賦分點如下：隨機序列的產生(恰當為2分，隨機試驗但未描述隨機分配的方法為1分，不恰當為0分)；隨機化隱藏(恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分，未使用為0分)；盲法(恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分)；撤出與退出(描述了撤出或退出的數量和理由為1分，未描述撤出或退出的數量或理由，0分)。依據納入研究所賦分值進行分層分析(方法學評分<4分，或≥4分)。

數據分析：本研究主要結局為「病死率」。提取所有研究中報導的住院病死率，若文中未提及，則採用重症監護室(ICU)病死率或明確時間點病死率。次要指標為感染、ICU時間和住院時間。因原始研究中感染的診斷方法迥異，本研究遵循各原始研究來定義感染，不作統一定義。若一篇研究中述及多種乾預措施，我們將單獨提取目標數據分別分析之。所有的研究數據整合分析採用歸池風險率(RR)的95％可信區間(95％CI)。本研究統計軟體為RevMan5.2。納入研究異質性檢驗方法為加權的Mente1.Haemszel卡方，以I2定量表示。I2≤50%為研究異質性小；＞50％為研究具有實質異質性。發表偏倚採用漏鬥圖表示。以P≤0.05為差異有顯著性統計學意義。

二、結果

2.1檢索策略與文獻篩選

於PubMed、EMBASE資料庫中應用主題詞進行初步檢索，共產生5l篇可分析研究，包含4087例病人。所有作者意見均統一認為符合納入標準。

2.2病死率的Meta分析

共有32篇研究報導了3144例病人病死率的數據一-36]，將納入研究的病死率結果進行統計學分析，Gln不能夠降低死亡風險。異質性檢驗未發現納入研究具有統計學意義，見表1。

2.3感染併發症的Meta分析

共有40篇研究提供了1370例病人的感染相關數。Meta分析結果表明，與對照組比，Gln強化治療組病人表現出減少感染髮生率的趨勢。納入研究異質性檢驗無統計學意義，見表1。

2.4住院時間Meta分析

有35項研究提供了2342例病人的住院時間數據。在住院時間上，兩組之間的比較結果為Gln組病人平均住院時間較對照組縮短1.55d，見表1。

2.5分層分析

Jadad評分分層：我們依據方法學評分對文章進行分層分析。方法學評分<4分的研究中，與對照組比，Gln病人病死率未發現具有統計學差異的改變；而在1>4分的研究中，Gln組病人亦無明顯獲益。對並發感染在<4分的研究中，與對照組比，Gln組病人感染率明顯降低，且兩組間具有統計學差異；而I>4分的Gln組病人感染率亦低於對照組，但不如<4分組效果顯著。在住院時間比較中，<4分的Gln組病人住院時間短於對照組；而I>4分的Gln組與對照組之間未發現住院時間的差異，見表1。

診斷分層：在所有納入的研究中，依據病人診斷分層為外科、危重症和混合診斷病人。在外科病人中，Gln組的病死率低於對照組；在危重症病人的研究中，兩組之間未發現病死率的統計學差異；在混合組病人中，兩組之間的死亡率亦未發現統計學差異。對於並發感染的分析，外科組病人Gln組明顯低於對照組；危重症病人Gln組與對照組無明顯差異；而混合組，Gln組病人的住院時間則長於對照組，見表1。

劑量分層：病死率在高劑量與低劑量組之間無統計學差異。感染並發率在高劑量組中，Gln組病人低於對照組；而在低劑量組中，兩組之間無統計學差異。住院時間在高劑量組與低劑量組病人中，Glu組病人的住院時間均短於對照組，見表1。

三、討論

Meta分析的優點之一是可以整合分析不同研究結果的數據，更加準確地評估某種藥物或治療方法的臨床效果。近年來，已報導多篇關於Gln在危重症病人中的隨機對照臨床試驗，其中大部分研究將病死率作為主要研究終點。既往部分研究與Me-ta分析結果，不斷受到更大樣本和更嚴格方法學試驗的挑戰。

20世紀90年代以來的多項研究結果表明，對外科手術、創傷和危重症病人，Gln可通過減低腸黏膜屏障功能的完整性而有益於病人的預後。新近一項以危重症病人為研究對象的大樣本隨機對照臨床研究結果表明，與未接受Gln治療的病人比較，Gln強化治療病人的病死率(28d)有升高的趨勢，且Gln強化治療與多器官衰竭相關。在本研究中，共有32項臨床試驗結果中報導了病死率，Meta分析結果表明，與對照組比，Gln強化治療的病人病死率有降低趨勢，但並無統計學意義。對依據方法學中設定的因素進行分層分析發現，對外科手術病人Gln可降低病死率。我們推測，因外科手術病人採用PN支持，此因素可能是影響病死率的重要原因(因大多數試驗中未詳細提供用藥途徑信息，故本研究未能對用藥途徑進行分層分析)。這一結果與既往類似研究結果是一致的。

既往研究表明，Gln對免疫系統具有強化作用。在本研究中，對40項提供了感染並發率的臨床研究進行Meta分析，結果Gln組病人的感染髮生率低於對照組。分層分析進一步提示，Gln對外科手術病人的感染髮生率降低效應更為顯著，這與既往研究結果相一致。Gln對降低感染並發率具有劑量相關性，依據劑量進行分層分析，結果表明高劑量組降低感染並發率的效果更為明顯，而低劑量組則未顯示出相應的保護效應。因此，可以認為，在PN液中給予高劑量Gln對外科手術病人可降低感染並發率。但應指出，Jadad評分分層分析後發現，≥4分的研究結果效應強度低於<4分的研究結果(RR：0.88 vs 0.53)，且前者CI接近於等效值。

共有36項研究結果中報導了住院時間，Gln組病人的住院時間較對照組縮短1.55d。分層分析結果表明，外科病人住院時間縮短最為明顯。這一收益可能是通過Gln強化治療後感染併發症的降低實現的。這與既往研究結果相一致』。在危重症病人中也是類似結果。與之相反，在混合診斷組病人中，Gln強化治療組病人的平均住院時間則長於對照組病人3.56d，這一現象可能與研究納入對象的異質性相關。

本系統研究結果表明

Gln強化治療對於外科和危重症病人能有效地降低病人的感染率和縮短住院時間，其中在外科手術病人中表現出了降低病死率的作用。但對於其他診斷的病人是否具有以上保護效應，尚需進一步研究。同時應說明，對於方法學評分較低的研究結果，Gln組病人獲益效應強於方法學評分較高的研究結果。這一現象提示，尚需更多設計嚴格的臨床試驗驗證。