上一章小番健康介紹了靶向HBV的核酶新方法的可能性和局限性。RNA干擾（RNAi）用於對抗HBV感染，已被全球許多藥企用於潛在新藥研發。包括最早應用RNAi的藥物ARC-520，也是使用這種方法。
B肝RNA干擾，相較反義分子及核酶，增加化學修飾穩定性及特異性
RNAi是高度保守的序列，依賴性基因沉默途徑，涉及調節廣泛的細胞過程。RNAi機制是通過表達包括雙鏈RNA髮夾區的初級microRNA（pri-miRs）啟動的。Pri-miR在由細胞內切核酸酶催化的連續核與胞質切割步驟中加工。Pri-miR最初由Drosha RNase III處理，該酶和雙鏈RNA（dsRNA）結合伴侶Di George Critical Region 8（DGCR8）蛋白協同作用。
這能夠產生前體miRs（pre-miRs），它被Dicer轉運到細胞質中進行進一步切割，從而產生21-23 bp的成熟miR雙鏈體。隨後再把成熟的miRs摻入含有Argonaute 2（Ago2）的RNA誘導沉默複合物（RISC）中。選擇一條鏈作為引導，其余的鏈隨後從RISC降解或釋放。引導鏈和靶mRNA雜交，以促進降解或翻譯抑製。
RNAi途徑，是利用選擇性沉默基因工具，也被科學家認為是抗病毒基因療法的備選方案之一。RNAi與上一章小番健康介紹的反義寡核苷酸、核酶等基因方法相比，從使用RNAi開發候選藥物進入臨床試驗中，表現出RNAi藥物更具有效性。RNAi介導的基因沉默，可以通過使用類似於miR雙鏈體，pre-miR或pri-miR的合成或表達的RNA序列（RNAi激活劑）來實現。
通常科學家在合成激活劑時，會將其設計成為類似於miR雙鏈體（短干擾RNA/siRNA），而表達的激活劑類似於pre-miR（短髮夾RNA / shRNA和pre-miR模擬物）和pri-miR（pri-miR模擬物）。應用siRNA的主要優勢有：更容易生產、劑量控制以及化學修飾用於增加穩定性、特異性、降低免疫刺激作用等。由於它們在細胞質中，起作用而且不需要核傳遞，所以，在與DNA表達盒相比時，這種方法更容易實現有效的細胞傳遞。
siRNA可以使用免疫原性較低的非病毒載體成功遞送，並且脂質體遞送系統也是最經常使用的。箭頭製藥公司最早使用RNAi方法開發的ARC-520，其臨床前數據總體也帶給科學界許多期待。ARC-520包含2個膽固醇綴合的siRNA和一個靶向肝細胞的膜溶解肽（NAG-MLP）。在其慢性HBV感染的黑猩猩模型中，2次注射後，ARC-520可令HBVDNA水準降低36倍，e抗原水準降低10倍，B肝表面抗原水準降低80%。
包括ARC-520進入到人體臨床試驗中，其I期臨床也表現出良好安全性與耐受性；在慢性HBV感染患者中的IIa期研究中，ARC-520也顯示對表面抗原明顯降低作用，且耐受性良好（臨床試驗編號：NCT02065336）（隨後因相關傳遞毒性問題，該研究藥物被終止）。返回搜狐，查看更多
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