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B肝覆蓋所有抗原,針對cccDNA,RNAi分子有哪些潛力?_基因

慢性B肝病毒感染影響著全球許多人,B肝病毒複製模板cccDNA持續存在於受感染肝細胞的細胞核中,這也是目前全球科研人員尋求藥物靶標的主要方向。雖然,無論從cccDNA結構的動態特性還是複雜性,對於藥物研究者而言,要想找到消除cccDNA和病毒持久性策略進展都是一個挑戰。

B肝覆蓋所有抗原,針對cccDNA,RNAi分子有哪些潛力?

根據前沿cccDNA相關靶標看,比如小分子藥物和序列特異性核酸酶技術,它們都已經被用於靶向cccDNA的合成或影響其穩定性。另外,例如前期小番健康介紹的多方向來調節cccDNA活性的宿主因子。雖然,這些宿主因子之中,有一部分是cccDNA高效轉錄過程中離不開的元素,但是,也有許多可以直接地抑製cccDNA活性和B肝病毒複製的宿主限制因子。

也有一些前沿研究表明,需要更豐富的研究來了解HBV和不同宿主因子之間的相互作用。由於其在B肝病毒感染細胞的水準原本就比較低,所以,一些高靈敏度方法已經被開發出來,用來檢測和量化cccDNA。但是,這種方法並不適合於高通量篩選靶向cccDNA的藥物。全球科研人員為了克服這一個問題,目前已有開發了各種模仿cccDNA生物學,並且具有簡單讀數的替代系統。

關於替代系統領域的一些研究進展,顯示出對藥物文庫篩選以及鑒定與cccDNA調控相關的藥物靶標是很有用處的。cccDNA是科學界關注的共識,慢性B肝病毒感染是一個全球健康問題,目前抗HBV治療的局限性中,未能消除病毒共價閉合環狀DNA(cccDNA)和耐藥性的出現,都是讓全球擔憂的。這些難點或稱之為挑戰,都在激發全球科研人員尋找新型靶向HBV療法發展。

例如,由於具有高度特異性和強效性的核酸療法更容易設計合理,而基因療法在抗病毒方向應用也引起了科研人員興趣。提及基因療法,人們更容易聯想起2020年獲得諾貝爾獎的兩位女科學家,其實除基因編輯技術外,HBV基因療法還包括運用RNA干擾進行基因沉默,通過靶向DNA的表觀遺傳修飾進行轉錄抑製,通過設計核酸酶進行基因組編輯,利用細胞因子進行免疫調節等。

目前,通過基因療法來阻止B肝病毒複製已經顯示出希望,全球科研人員對此產生濃厚興趣。正如前面介紹的包括HBV特異性基因沉默、基因編輯、表觀基因組修飾和核酸疫苗接種。已有一些基於RNA干擾(RNAi)通路的在研藥物進入臨床試驗,目前這種RNAi技術也是相對成熟的一種,已被廣泛地用於HBV基因沉默。

RNAi分子有哪些潛力?

RNAi基於一種內源性基因調節途徑,可以被外源性RNA分子重編程。目前,全球科研人員使用RNAi治療HBV的可行性,已經在許多地方獲得證實。表達的或合成的抗病毒序列可能模仿初級microRNAs、前體microRNAs或成熟microRNAs (miRs)。由於更容易大規模生產、劑量控制以及傳遞到細胞質作用位點,合成短干擾RNA(siRNA)的發展十分迅速。

但是,由於siRNA的作用較為短暫,因此需要反覆給藥才能獲得長期抗HBV療效。為了增加抗HBV效果持久性,全球科研人員已經開發了表達的HBV靶向序列。比如,腺相關病毒載體(AAVs)已被使用在傳遞表達HBV靶向原代microRNA。在HBV轉基因小鼠中,它表現出安全持久地抑製HBV複製,也說明這種方法具有一定的潛力。

RNAi分子不僅僅覆蓋HBV抗原,還在針對宿主因子方向,如降低B肝病毒複製模板cccDNA水準方面,也表現出前景。例如,最近幾年中曾有一項研究介紹,在HepG2細胞中,RNAi介導的酪氨酸-DNA-磷酸二酯酶2(一種DNA修複酶,被認為可以介導聚合酶從松弛環狀DNA釋放)的基因沉默方法,可以延遲其轉化為cccDNA。另一項研究中,沉默pre-mRNA處理因子31的表達,可以降低HepAD38細胞中的cccDNA水準。返回搜狐,查看更多

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