【病例析評】甲狀腺功能減退-尿崩症-顱骨損害

本文來源：中華醫學雜誌, 2018,98(24) : 1965-1967.

病歷摘要

患者女，56歲，因怕冷10年、多尿6年於2017年7月19日入住北京協和醫院。患者自2007年起無誘因出現怕冷，伴顏面、手足水腫，乏力。無發熱、尿量改變。2008年9月查促甲狀腺激素(TSH)5.55 mU/L(參考範圍：0.38～4.34 mU/L)，遊離三碘甲狀腺原氨酸(FT₃)4.70 pmol/L(參考範圍：2.76～6.30 pmol/L)，遊離甲狀腺素(FT₄)16.9 pmol/L(參考範圍：10.5～24.4 pmol/L)；24 h尿遊離皮質醇(24 h UFC)正常範圍，未特殊治療。2011年起無誘因出現多尿、煩渴、多飲，逐漸加重，每日飲水量及尿量約7 L，夜間尿量約4 L，夜尿5～6次。查血糖正常；TSH 10.4 mU/L，FT₃₄正常範圍，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)陽性；甲狀腺超聲示甲狀腺體積增大、其內回聲粗糙呈網格狀、血流信號豐富。給予左甲狀腺素鈉口服，由12.5 μg/次，1次/d逐漸加量至100 μg/次，1次/d，複查TSH降至正常。2017年7月查尿比重1.005；血鈉147 mmol/L(參考範圍：135～145 mmol/L)；紅細胞沉降率22 mm/1 h(參考範圍：0～20 mm/1 h)；鞍區增強磁共振成像(MRI)示垂體柄增粗、垂體後葉短T1信號消失(圖1)；行禁水試驗結果符合尿崩症；全身骨顯像示左側顱骨頂部異常放射性濃聚影。給予彌凝(去氨加壓素)口服0.05 mg/次，2次/d，患者尿量減少至2～2.5 L/d，夜尿1次。為進一步診治入院。既往史、個人史、婚育史無殊，49歲絕經。家族史：兩個哥哥分別患有自身免疫性肝炎、腎炎，一個姐姐患有系統性紅斑狼瘡。

註：A.治療前垂體柄增粗病變(↑)；B.治療1個月後病變明顯縮小(↑)

▲圖1 治療前後患者鞍區MRI表現

入院查體：生命體征平穩；口唇黏膜乾燥，未見皮疹；淺表淋巴結無腫大；甲狀腺無腫大，質硬；雙乳Ⅴ期，無觸發泌乳；陰毛Ⅲ期；心、肺、腹查體無殊；眼瞼及雙下肢無水腫。血常規、糞便常規、肝腎功能、血糖、凝血功能正常；血滲透壓305 mOsm/kg·H₂₂₂O；甲狀腺功能正常，TPOAb 173 U/L(參考範圍：<34 U/L)，TgAb>4 000 U/L(參考範圍：<115 U/L)；垂體前葉功能正常；β人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)、甲胎蛋白(AFP)等腫瘤標誌物正常；紅細胞沉降率38 mm/1 h，超敏C反應蛋白4.91 mg/L(參考範圍：0～3.00 mg/L)，類風濕因子42 U/L(參考範圍：0～20 U/L)；免疫球蛋白G(IgG)17.45 g/L(參考範圍：7.00～17.00 g/L)，IgG4為5 650 mg/L(參考範圍：80～1 400 mg/L)，總IgE 316 kU/L(參考範圍：0～60 kU/L)，IgA、IgM、IgG1/2/3、補體正常範圍；抗核抗體為核仁型1∶80陽性；腦脊液壓力、常規、生化、β-HCG、AFP正常；淚腺、涎腺、頸部淋巴結超聲正常；磁共振胰腺膽管成像未見胰膽管異常，見左腎部分實質異常信號，完善增強CT提示左腎部分實質灌注異常、缺血纖維化改變可能性大(圖2)；頭顱CT示枕骨局部內板及板障缺如，符合侵蝕破壞(圖3)；胸部高分辨CT示右肺中葉斑片影及索條影，雙肺胸膜下少許磨玻璃影。完善超聲引導下甲狀腺穿刺活檢術，超聲見甲狀腺瀰漫性病變，病理示濾泡萎縮，可見多量淋巴細胞、漿細胞浸潤(圖4)，結合免疫組化結果：AE1/AE3(局灶＋)，Ki-67(index 5%)，TTF-1(局灶＋), CD3(＋)，CD20(＋)，CD38(＋)，CD138 (＋)，CD1a(－)，S-100(－)，CD68(＋)，IgG(＋)，IgG4(＋)，IgG4/IgG>40%，符合IgG4相關性纖維性甲狀腺炎。考慮IgG4相關性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)診斷明確，加用潑尼鬆口服40 mg/次，1次/d；嗎替麥考酚酯口服0.75 g/次，2次/d，繼續彌凝、左甲狀腺素鈉治療，4個月後潑尼松已減量至20 mg/次，1次/d，嗎替麥考酚酯減量至0.5 g/次，2次/d，左甲狀腺素鈉減量至75 μg/次，1次/d，複查IgG4為853 mg/L，紅細胞沉降率、超敏C反應蛋白正常，複查鞍區MRI示垂體柄病變明顯縮小(圖1)。

▲圖2 患者腎臟增強CT示左腎部分實質灌注異常(↑)

▲圖3 患者頭顱CT示枕骨局部內板及板障缺如(↑)

▲圖4 甲狀腺組織病理結果符合纖維性甲狀腺炎(HE ×100)

診斷難點

IgG4-RD屬於罕見疾病，除了淋巴結、涎腺、淚腺、胰腺等常見受累部位，亦可累及垂體、甲狀腺、骨骼，對於多系統受累的患者，應注意篩查IgG4-RD等自身免疫性疾病。
血清IgG4水準升高亦可見於非IgG4-RD，診斷IgG4-RD需要除外惡性腫瘤、結締組織病等，因此獲取組織病理診斷尤為重要。

啟示

垂體柄活檢風險較高，對於同時存在其他臟器受累的患者，可選取較為表淺的臟器進行組織活檢。
IgG4-RD對糖皮質激素治療反應良好，糖皮質激素治療後垂體柄增粗病變縮小，可進一步驗證IgG4相關性垂體炎的診斷。

分析與討論

患者中年女性，慢性病程，起病隱匿。主因甲狀腺功能減退、多尿就診，結合查體及輔助檢查結果，考慮慢性甲狀腺炎、中樞性尿崩症診斷基本明確，同時存在顱骨侵蝕性病變。鑒於患者同時存在甲狀腺、垂體及骨骼受累，從一元論的角度，入院時鑒別診斷主要考慮：(1)朗格漢斯細胞組織細胞增生症(LCH)，常累及骨骼、皮膚、淋巴結、肺、肝臟、脾臟、骨髓、中樞神經系統、甲狀腺等器官，但明確診斷需要獲取組織病理；(2)自身免疫性疾病，包括IgG4-RD等，支持點包括可以引起多系統受累、患者存在自身免疫性疾病家族史、紅細胞沉降率輕度增快。入院後完善相關檢查後，血清IgG4水準明顯升高伴總IgE升高支持IgG4-RD，但IgG4-RD常見受累器官(包括淋巴結、涎腺、淚腺、胰腺、膽管及腹膜後間隙)相關篩查均為陰性，且垂體、甲狀腺均為IgG4-RD少見受累器官，骨骼受累更為罕見，此為不支持點。LCH方面，雖然LCH可以解釋垂體、甲狀腺、骨骼的病變，但LCH很少累及腎臟，無法解釋腎實質缺血纖維化性改變。此時明確診斷的關鍵在於獲取組織病理證據。經過權衡組織活檢的創傷性、風險及診斷意義，考慮垂體及顱骨(病灶臨近靜脈竇)活檢風險較高，最終選擇對甲狀腺組織進行活檢，但超聲示甲狀腺為瀰漫性病變，無局灶性結節樣病灶可以指導活檢部位的選取，因此活檢後是否能夠獲得有意義的病理結果亦未可知。通過與患者及家屬充分溝通，行超聲引導下甲狀腺粗針穿刺活檢術，病理示甲狀腺組織濾泡萎縮，可見多量淋巴細胞、漿細胞浸潤，IgG4陽性漿細胞/IgG陽性漿細胞>40%，符合IgG4相關性纖維性甲狀腺炎，同時CD1a、S-100免疫組化染色陰性，不支持LCH診斷。根據2011年IgG4-RD綜合診斷標準，患者存在多個臟器腫大、血清IgG4≥1 350 mg/L、組織病理學符合IgG4-RD，且無惡性腫瘤、結締組織病等疾病證據，可確診IgG4-RD。IgG4-RD的好發年齡為54～67歲，本例患者處於好發年齡階段內。

甲狀腺、垂體均為IgG4-RD的少見受累器官，根據北京協和醫院對346例IgG4-RD器官累及情況分析，甲狀腺、垂體受累的發生率分別為4.0%、2.3%。目前尚無IgG4相關性甲狀腺炎的器官特異性診斷標準。IgG4-RD累及甲狀腺的臨床表現缺乏特異性，常表現為甲狀腺單側或雙側腫大，質地堅韌，可伴有局部壓迫癥狀、甲狀腺功能減退相關癥狀。病理表現方面，大體觀與慢性淋巴細胞性甲狀腺炎(又稱橋本甲狀腺炎)纖維化亞型或纖維性甲狀腺炎(又稱Riedel甲狀腺炎)相似，鏡下可見甲狀腺濾泡萎縮，顯著纖維化。密集淋巴細胞及漿細胞浸潤、席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎是3個主要的病理學特點(其中閉塞性靜脈炎在甲狀腺組織中相對少見)，此外，IgG4陽性漿細胞計數與IgG4陽性漿細胞/IgG陽性漿細胞的比例是診斷必備要素，也是與非IgG4相關性橋本甲狀腺炎、Riedel甲狀腺炎鑒別的要點。本例患者可診斷IgG4相關性Riedel甲狀腺炎。

IgG4相關性垂體炎的診斷標準於2011年由Leporati等提出，包括：(1)垂體組織病理學示垂體單核細胞浸潤，富含淋巴細胞和漿細胞，每個高倍鏡視野IgG4陽性細胞>10個；(2)垂體MRI示鞍區腫塊或垂體柄增粗；(3)活檢證明其他器官存在IgG4相關性病變；(4)血清IgG4升高，≥1 400 mg/L；(5)使用糖皮質激素後垂體腫塊變小，癥狀改善。當滿足以下3項之一時，診斷成立：標準(1)，或標準(2)＋(3)，或標準(2)＋(4)＋(5)。Shikuma等總結了84例符合Leporati診斷標準的IgG4相關性垂體炎病例，26.2%的病例表現為垂體前葉功能減退，17.9%表現為中樞性尿崩症，52.4%表現為全垂體功能減退。合併受累器官中，最常見的為腹膜後間隙(26.2%)，其次為唾液腺(25.0%)、淋巴結(23.8%)、肺臟(20.2%)等，僅1例(佔1.2%)合併甲狀腺病變，無病例合併骨病變。本患者符合Leporati診斷標準的(2)＋(3)＋(4)，考慮IgG4相關性垂體炎診斷明確，且加用糖皮質激素及免疫抑製劑治療後垂體柄增粗較前明顯縮小，進一步支持該診斷。

IgG4-RD中骨骼受累極為罕見，目前國際上僅有4例顳骨受累的病例報導，其中1例為雙側病變、3例為單側病變，主要累及中耳、乳突，可有骨質破壞。4例患者因為出現了嚴重的併發症(3例存在聽力下降，1例存在右乙狀竇閉塞繼發顱壓升高)，均接受了手術治療，術後給予激素(單用或聯合免疫抑製劑)治療，病情控制良好。本例患者骨骼病變因為部位臨近靜脈竇，且無明顯臨床癥狀，未行病灶活檢或手術乾預，目前無法確證是否為IgG4-RD相關，暫以一元論解釋，日後可隨訪該病灶變化是否與其他病灶保持一致。

IgG4相關性腎臟病(IgG4-RKD)並不少見，根據其診斷標準，本例患者存在異常腎臟影像學表現(增強CT中的多發低密度病灶)、血清IgG4水準升高、其他器官的組織病理診斷符合IgG4-RD，可確診IgG4-RKD。雖然目前尚無尿檢異常或腎功能下降表現，日後須密切監測腎臟相關指標。

治療方面，本患者IgG4-RD診斷明確，存在多種重要臟器受累，有積極治療指征。根據2015年IgG4-RD管理和治療的國際指南共識，糖皮質激素是治療首選藥物，推薦劑量為30～40 mg/d，可根據體重和病情進行適當調整。多數患者病情改善。當病情得到控制後應規律減量，至最小維持量維持。應注意的是，停用激素病情複發率高，部分患者即使使用小劑量激素維持，病情也可能複發，因此治療過程中應密切監測病情變化。推薦免疫抑製劑可在以下情況下使用：(1)病情活動而不能遞減激素時應該聯合免疫抑製劑；(2)小劑量激素維持時病情複發者；(3)部分專家建議在多器官受累，病情較重的患者起始治療時也可加用免疫抑製劑聯合治療。常用的免疫抑製劑包括硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、他克莫司、環磷醯胺等。