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B肝在研新藥GLP-26,臨床前,潛在心髒毒性食蟹猴PK研究_裝配

在科學雜誌《Viruses》的特刊《衣殼靶向抗病毒藥物與宿主因子》,美國埃默裡大學醫學院和兒童保健學院兒科生化藥理學實驗室、美國坦普爾大學科學技術學院生物系研究人員介紹,B肝在研新藥GLP-26作為強效HBV衣殼組裝調節劑的療效、潛在心髒毒性及食蟹猴的藥代動力學研究數據(見下圖:來自Viruses)。

B肝在研新藥GLP-26,臨床前,潛在心髒毒性食蟹猴PK研究

研究人員介紹,最近我們發現了GLP-26,它是一種調節HBV衣殼組裝的乙二酰胺衍生物。雖然,B肝病毒(HBV)感染患者已有治療選擇,但目前還無法治愈。抗HBV的核苷類似物和干擾素-α-2b,很少清除HBV共價閉合環狀DNA(cccDNA),需終身治療。美國埃默裡大學等研究人員在攜帶HBV轉染的裸鼠/ AD38小鼠模型中,評估了GLP-26對病毒複製和整合DNA的影響。

研究結果表明,在感染後的第45天,與安慰劑治療的感染小鼠相比,GLP-26降低了HBV滴度2.3-3 log10。和安慰劑相比,GLP-26+恩替卡韋(ETV)的聯合治療方案降低HBV log10滴度4.6倍。接下來,研究人員還通過靜脈內IV(1 毫克/千克)或口服以胃管灌胃PO(5 毫克/千克)進行給藥,並檢測了食蟹猴體內的GLP-26的藥代動力學(PK)。

結果發現,GLP-26的口服生物利用度有34%,平均輸入時間為3.17 h。口服劑量所產生的平均血漿濃度峰值為380.7 ng / mL,終端消除半衰期為2.4 h。GLP-26在猴血漿中的結合率為86.7%。最後,GLP-26在人原發性心肌細胞中,證實了良好的毒性。因此,埃默裡大學等研究人員認為,GLP-26可以作為HBV感染的補充治療,需要進一步的臨床前開發。

因為這是2021年1月15日,美國埃默裡大學在科學雜誌《Viruses》的特刊發表的一個早期版本,預計完整試驗數據版本將很快推出。GLP-26是基於衣殼抑製劑,進而在臨床前進行研究。B肝病毒複製過程中,有一個非常重要的環節,即衣殼的裝配。在這個衣殼裝配過程中,B肝病毒複製模板cccDNA和病毒的逆轉錄酶共同包裹進衣殼蛋白之中,才能夠形成整個衣殼裝配過程,並實現後續的逆轉錄。

因此,全球已有眾多藥企或科研機構,嘗試通過阻斷衣殼蛋白裝配或加速衣殼蛋白降解,進而阻斷B肝病毒生命周期的這一步驟:衣殼裝配。阻斷衣殼裝配原理與目前已獲批上市的恩替卡韋、替諾福韋酯等是不同的,但它們都能夠影響HBV複製,只是影響病毒生命周期的步驟不相同。也有越來越多醫藥學家,把衣殼裝配抑製劑(或稱衣殼組裝調節劑),認為是開發B肝抗病毒藥物的新靶點。

本研究指的是,美國埃默裡大學醫學院和兒童保健學院兒科生化藥理學實驗室、美國坦普爾大學科學技術學院生物系,研究人員包括Selwyn J. Hurwitz 、Noreen McBrearty、Alla Arzumanyan、Eugene Bichenkov、Sijia Tao、 Leda Bassit 、Zhe Chen 、James J. Kohler 、frank Amblard 、Mark A. Feitelson、Raymond F. Schinazi,共同在2021年1月15日,科學雜誌《Viruses》特刊《衣殼靶向抗病毒藥物與宿主因子》上發表的。

簡而言之,美國埃默裡大學醫學院研究人員在Viruses上,發表了GLP-26作為HBV強效衣殼組裝調節劑的療效、潛在心髒毒性及猴藥代動力學研究數據。研究人員介紹,我們發現了GLP-26,一種調節HBV衣殼組裝的乙二酰胺衍生物。它可能作為HBV感染的補充治療,未來需要進一步的臨床前開發。返回搜狐,查看更多

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