ASCEND-4研究亞洲人群數據公布，塞瑞替尼750mg空腹給葯中位PFS可達26.3個月！

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ASCEND-4研究亞洲人群數據進一步證實塞瑞替尼750mg空腹治療的顯著獲益，ASCEND-8研究則為塞瑞替尼450mg隨餐服用提供安全保障，且療效更加卓越。

對於晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，ALK重排是一個重要的驅動基因，攜帶ALK重排的患者可從靶向ALK的酪氨酸激酶抑製劑（TKI）治療中獲益。塞瑞替尼作為一種重要的二代ALK抑製劑，在ASCEND系列研究中顯示了對ALK陽性NSCLC的良好療效。

9月27日-10月1日，一年一度的歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO）在西班牙巴塞隆納盛大召開，塞瑞替尼ASCEND經典系列研究中的ASCEND-4研究亞洲人群數據結果於ESMO大會中公布，進一步揭示了塞瑞替尼在亞洲人群中的顯著獲益。

亞洲人群從塞瑞替尼治療中獲益更多

中位PFS達26.3個月

01回顧ASCEND-4研究：總體人群塞瑞替尼一線治療較化療獲益顯著ASCEND-4研究是一項開放標籤、隨機對照的Ⅲ期臨床試驗，基於ASCEND-1和ASCEND-2中塞瑞替尼後線治療的優勢，研究者進一步設計了塞瑞替尼一線治療ALK陽性NSCLC患者的研究。因此，ASCEND-4中的患者均為ALK抑製劑初治型^[1]。

該研究涉及28個國家、134個中心，2013年至2015年納入376例患者，1:1隨機分別接受750mg/d塞瑞替尼治療或化療（順鉑/卡鉑+培美曲塞），兩組分別有189例和187例，研究主要終點為獨立評審委員會（BIRC）評估的無進展生存期（PFS）情況，次要終點包括總生存期（OS），以及研究者評估的PFS，BIRC和研究者評估的總緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、緩解持續時間（DOR）、BIRC評估的總體顱內緩解率(OIRR)、顱內疾病控制率（IDCR）等。

回顧ASCEND-4研究總人群結果發現，塞瑞替尼750mg一線空腹服用治療治療較化療可顯著延長中位PFS（16.6 vs 8.1月，HR=0.55，P<0.00001），使疾病進展風險降低45%。塞瑞替尼750mg對顱內轉移灶的控制也很有效，對於顱內轉移基線可測量的晚期NSCLC患者，中位PFS達26.3個月，24周時塞瑞替尼組患者的OIRR達到72.7%，顱內病灶臨床獲益率（ICBR）達86.4%，顱內病灶緩解持續時間（IDOR）16.6個月。

02ASCEND-4研究亞洲人群數據新鮮出爐，療效可喜此次ESMO上公布的是ASCEND-4研究亞洲人群的數據，入選的376名患者中包括158名亞洲組患者（塞瑞替尼750mg組n=76，化療組n=82），亞洲人數佔到總人群的42%，結果有很好的說服力。在亞洲患者中，基線時塞瑞替尼組有25例(32.9%)腦轉移患者，化療組有21例(25.6%)腦轉移患者^[4]。

ESMO現場：ASCEND-4研究亞洲人群數據壁報展示

研究結果顯示，在亞洲組患者中，塞瑞替尼組和化療組由BIRC評估的中位PFS分別為26.3個月(95% CI: 8.6，NE)和10.6個月(95% CI: 6.7, 15.0)，塞瑞替尼一線750mg空腹服用較化療顯著延長mPFS 達15.7個月，塞瑞替尼治療較化療的疾病進展風險降低了34%(HR=0.66; 95% CI: 0.41, 1.05)。

圖1：兩組BIRC評估的PFS結果

另外，塞瑞替尼組由BIRC評估的ORR和DCR均高於化療組，ORR分別為65.8%和29.3，DCR分別為82.9%和79.3%。12個月和15個月時，由BIRC評估的DOR數據顯示，塞瑞替尼組DOR分別高達79.0%和70.4%，明顯優於化療組。

表1：兩組ORR、DCR和DOR結果比較

03對於腦轉移的患者，塞瑞替尼的療效突出

研究結果發現塞瑞替尼750mg對顱內轉移灶的控制也很有效。在基線有腦轉移（可測量或不可測量）的47例患者中，結果顯示，塞瑞替尼組與化療組相比，OIRR為44.0%（95％CI : 24.4, 65.1）vs 22.7％（95％CI：7.8, 45.4），入腦效果比化療組提高了近2倍。塞瑞替尼組的IDCR高達80.0%，也明顯優於化療組。我們可以看到，塞瑞替尼組中25例腦轉移的患者治療後療效很好，有7例（28%）甚至達到完全緩解（CR），有4例（16.0%）達到部分緩解（PR）。

表2：兩組腦轉移患者的療效比較

最後，值得指出的是，塞瑞替尼組中有82.9%的患者進行了劑量調整或中斷、延遲，59.2%可能是由於藥物所致3級以上不良反應造成的，這部分患者可能影響了塞瑞替尼的整體療效結果，而ASCEND-8研究在調整了塞瑞替尼用藥方案後，療效和安全性數據進一步提升，證實了塞瑞替尼存在的更大潛力。且截止至ESMO公布 ASCEND-4研究亞洲人群數據時，塞瑞替尼組尚有55.3%的患者在接受治療，實際上塞瑞替尼將帶來更多的臨床獲益。

因此，我們看到無論是BIRC的還是研究者評估的結果，塞瑞替尼750mg一線治療較化療（順鉑/卡鉑+培美曲塞）都有更明顯的生存獲益。整體上看，ASCEND-4研究亞洲人群的數據比總人群獲益更好，為中國ALK陽性NSCLC患者使用塞瑞替尼一線治療再添力證。

450mg隨餐減量

更安全，更優效

在早期的臨床研究中，儘管整體上塞瑞替尼的藥物安全性在可控範圍內，但胃腸道（GI）不良事件發生頻率較高，甚至有患者因GI不良事件而停葯。因此，基於前期研究中塞瑞替尼750mg空腹口服所出現的不良反應，ASCEND-8臨床研究創新性地探索、對比了調整劑量和用藥方式後的療效和安全性，得到了在ALK+NSCLC患者中應用的最適劑量——450 mg隨餐服用，每日一次給葯。而且中國是首個上市時即批準塞瑞替尼最適劑量和服用方式的國家（450mg/d隨餐口服）。

ASCEND-8是一項多中心、隨機、開放標籤的I期研究，對比了塞瑞替尼450 mg隨餐、600 mg隨餐和750 mg空腹口服三種給藥方案差異。研究結果顯示，與塞瑞替尼750mg/d空服口服方案相比，塞瑞替尼450mg/d隨餐口服不僅與前者療效相當，GI不良反應發生的頻率及嚴重程度均明顯下降，具有更好的安全性^[3]。

圖2：450mg隨餐組GI不良反應主要為1級，極少發生3級或4級

更重要的是，450mg隨餐的給藥方式進一步改善了治療應答時間（DOR達 78%），而450mg隨餐組患者隨訪超過兩年，目前mPFS尚未達到，相信未來450 mg隨餐服用的研究數據公布後，會給臨床上應用該藥物帶來更多信心。

圖3：450mg隨餐組的第三方評估的PFS尚未達到

最近，2019世界肺癌大會（WCLC）公布的一項真實世界研究則顯示塞瑞替尼450mg隨餐安全性較ASCEND-8結果更優。研究結果顯示，中國患者使用塞瑞替尼450mg隨餐治療未出現致命事件或因不良事件（AE）停葯，僅有2例患者進行了劑量下調，而且AE僅以1/2級為主。總體AE率較ASCEND-8結果均有所下降，嘔吐和噁心較ASCEND-8研究約減少了1倍，較ASCEND-4研究減少了2倍^[5]。

表2：中國真實世界研究和ASCEND-8安全性結果比較

小結

不斷豐富的臨床研究和真實世界證據證實塞瑞替尼可為ALK陽性的NSCLC患者帶來顯著的生存獲益。此次基於ASCEND-4研究的亞洲人群數據公布，更為中國人群使用塞瑞替尼增添了信心，而不斷探索和改進的劑量方案進一步為患者的安全應用保駕護航，塞瑞替尼450mg隨餐服用減少不良反應的同時不降低療效，為廣大的ALK陽性NSCLC患者提供了有質量的長期生存。我們也非常期待ASCEND-8研究的亞洲人群中的療效數據公布，為臨床用藥帶來更多指導。

參考文獻：

[1] Soria JC, Tan DS, Chiari R, et al. Lancet. 2017;389(10072):917-929.

[2] Cho BC, et al. J Thorac Oncol. 2017 Sep;12(9):1357-1367.

[3] Byoung Chul Cho et, al. Journal of Thoracic Oncology 2019.

[4] Daniel SW Tan,et al. First-line Ceritinib Versus Chemotherapy in Patients With Advanced ALK-Rearranged (ALK+) NSCLC: ASCEND-4 Asian Subgroup Analysis. ESMO 2019.

[5] Y. Tian，et al. WCLC 2019.

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