2019抗癌預告|除了PD-1，癌症免疫治療還有哪些新方法？

腫瘤細胞的出現到腫瘤的形成，一般需要十幾年。在這期間，是我們的免疫系統，這世界上最好的「醫生」，一直在和癌細胞周旋，它們會密切監視異常細胞，並將其消滅。但當免疫系統針對癌細胞的免疫應答強度不足或癌細胞逃避免疫監測又或者癌細胞群建立針對免疫系統的防禦網時，癌症就會形成！

放眼全球，激活患者自身免疫系統的癌症免疫療法一直被認為是「治癒」癌症的新希望。2018年是癌症治療最激動人心的一年，除了大名鼎鼎的PD-1，還有哪些免疫治療取得了新突破，我們一起來盤點一下。

新一代單克隆抗體

單克隆抗體（mAb）已經成為許多癌症治療的重要部分。

在過去幾十年中，美國食品和藥物管理局（FDA）已經批準了十幾種mAb來治療各種癌症。

例如：

• 曲妥珠單抗（Herceptin ）是針對HER2蛋白的抗體。現已證實，乳腺癌和胃癌細胞的表面有時會含有大量HER2蛋白。當HER2被激活時，癌細胞加速生長。曲妥單抗結合這些蛋白質並抑製他們的活性。
• Brentuximab vedotin（Adcetris ），一種靶向CD30抗原（在淋巴細胞上發現）的抗體，其連接於稱為MMAE的化學藥物。該藥用於治療霍奇金淋巴瘤和間變性大細胞淋巴瘤。
• ADO -曲妥珠單抗emtansine（Kadcyla ?，也稱為TDM-1） ，靶向HER2蛋白，是附著到稱為DM1一個化療藥物的抗體。它用於治療癌細胞 HER2過表達的乳腺癌患者。一項臨床試驗表明，與Herceptin（trastuzumab，曲妥珠單抗）相比，Kadcyla（trastuzumab emtansine）單葯作為輔助（術後）治療，能顯著降低HER2陽性早期乳腺癌患者的疾病複發或死亡風險（無侵襲性疾病生存期，iDFS），這些患者在新輔助（術前）治療後仍存在殘留病灶（乳房和/或腋窩淋巴結中有病理性侵襲性殘留病灶）。
• 與化療藥物相比，單克隆抗體具有較少的嚴重副作用。但仍然需要注意，有時副作用主要取決於它們附著於哪種物質。
• 比如：
• 貝伐單抗（Avastin ）是一種靶向影響腫瘤血管生長的稱為VEGF的蛋白質的mAb 。可引起高血壓，出血，傷口癒合不良，血塊和腎臟損傷等副作用。
• 西妥昔單抗（Erbitux ）是一種靶向稱為EGFR的細胞蛋白的抗體，其在正常皮膚細胞（以及某些類型的癌細胞）上發現。這種葯可以在一些人身上造成嚴重的皮疹。

免疫檢查點抑製劑的最新研究進展

如免疫檢查點抑製劑治療癌症所述，免疫系統具有檢查點蛋白（如PD-1和CTLA-4），是一種重要的免疫抑製分子。當開關打開，就會啟動一系列反應，抑製T細胞活性。癌細胞有時利用與這些檢查點結合，就如同給T細胞使用了障眼法，對腫瘤細胞視而不見，使其逃避了免疫系統的監視及殺傷，繼續逍遙法外。

截止目前，已有6種PD-1抑製劑在歐美幾十個國家上市，包括3種PD-1抗體和3種PD-L1抗體。分別是：

Nivolumab（商品名Opdivo，簡稱O葯）；

Pembrolizumab（商品名Keytruda，簡稱K葯）；

Cemiplimab-rwlc（Libtayo）；

Atezolizumab（商品名Tecentriq，簡稱T葯）；

Avelumab（商品名Bavencio，簡稱B葯）；

Durvalumab（商品名Imfinzi，簡稱I葯）。

在國內上市的分別是Opdivo和keytruda。

對於一些癌症，PD-1抑製劑有效率偏低，目前全球的科學家正在嘗試通過聯合治療，把原來不適合PD-1抑製劑治療的病人，轉化為可以從中獲益的人群也可以提高治療效果。

目前，PD-1抑製劑主流的搭檔有如下幾個：

（1） 聯合另一個免疫治療藥物：PD-1抑製劑聯合CTLA-4抗體，已經被批準用於惡性黑色素瘤；在腎癌、TMB高的非小細胞肺癌中三期臨床試驗已經成功。此外，IDO抑製劑、TIM-3抑製劑、LAG-3抗體等新型的免疫治療新葯，正在研發中。

（2） 聯合化療：PD-1抑製劑聯合化療，已經被批準用於晚期非鱗非小細胞肺癌一線治療；類似的方案，用於胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯的初步數據。

（3） 聯合放療：PD-1抑製劑聯合放療，在肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤中，已有不錯的數據；回顧性研究甚至提示，放療聯合PD-1抑製劑，可以將生存期提高數倍。

（4） 聯合靶向葯：PD-1抑製劑聯合抗血管生成的靶向葯（貝伐、阿西替尼、樂伐替尼、卡博替尼等），已有不錯的初步數據；但聯合EGFR抑製劑（如易瑞沙、特羅凱、凱美鈉、阿法替尼、泰瑞沙等），需要當心，可能發生嚴重的副作用。

（5） 聯合溶瘤病毒：PD-1抑製劑聯合溶瘤病毒T-VEC，在惡性黑色素瘤中，有效率超70%，完全緩解率突破30%，非常有前景。在其他腫瘤中，多種溶瘤病毒正在研發中。

（6） 聯合個性化腫瘤疫苗：基於腫瘤基因突變所產生的新生抗原（neoantigen），可以設計和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗體聯合這類私人訂製、個性化腫瘤疫苗，已經有初步的成功經驗，可以預防腫瘤複發，可以初步臨床治癒晚期腫瘤。

（7） 聯合特異性腫瘤免疫細胞治療：PD-1抑製劑聯合CAR-T等新型的特異性腫瘤免疫細胞治療，在血液腫瘤中，已有初步的、不俗的數據。

需要注意的是PD-1對於一些癌症根本沒有反應，如胰腺，攝護腺，卵巢癌，乳腺癌，膠質母細胞瘤，以及除了Lynch綜合征患者之外的結腸癌。

新的癌症疫苗

幾十年來，癌症疫苗已經成為免疫療法的一種形式，通過刺激或恢復人體自身的免疫系統，來防止癌症發展或殺滅現有的腫瘤。癌細胞表面存在特殊的蛋白質，通過靶向這些蛋白質，免疫系統可以特異性地消除癌細胞，同時不傷害正常的細胞。

HPV疫苗是最知名的癌症預防性疫苗。它能夠預防人乳頭瘤病毒感染。已經證實，某些HPV感染與宮頸癌，陰道癌，外陰癌，陰莖癌，肛門癌，直腸癌和頭頸癌有關。

至於癌症治療性疫苗，首先獲得美國食品和藥物管理局批準的是Provenge（sipuleucel-T），這種疫苗第一次實現了利用患者自身的免疫系統攻擊癌細胞的設想。

癌症疫苗的類型

目前正在研究許多不同類型的疫苗來治療多種癌症。

腫瘤細胞疫苗：這些疫苗是由在手術期間從患者體內取出的實際癌細胞製成。癌細胞在實驗室中被編輯，使它們更容易被免疫系統攻擊，然後注射回患者體內。患者的免疫系統攻擊這些細胞和身體中存在的類似細胞。通常需要根據每個癌症患者特別製作。

抗原疫苗：這些疫苗隻使用一種或幾種抗原而不是整個腫瘤細胞來增強免疫系統。

抗原疫苗可以特定於某種類型的癌症，但它們不是針對特定患者製造的，如自體腫瘤細胞疫苗。

樹突狀細胞疫苗：迄今為止，這類疫苗在治療癌症方面取得了最大的成功。被批準用於治療晚期攝護腺癌的 Sipuleucel-T（Provenge）就屬於樹突細胞疫苗。

樹突細胞（DC）是體內特殊的免疫細胞，有助於免疫系統識別癌細胞。他們將癌細胞分解成較小的片段（包括抗原），然後保留這些抗原，以便其他被稱為T細胞的免疫細胞可以識別出他們。然後T細胞開始針對體內含有這些抗原的任何細胞發動攻擊。

2018最新進展：

震撼腫瘤界，新型「癌症疫苗」可使小鼠癌症全部消退！已進入臨床試驗！

重磅！全球第一款肺癌疫苗美國臨床研究數據公布（2018世界肺癌大會）

五十年前，麻疹，腮腺炎和風疹疫苗的開發挽救了許多生命。我們期待，從現在起20年後，人類能夠接種疫苗來預防癌症，戰勝癌症，相信這一天離我們不遠了！

溶瘤病毒

病毒療法在很多年前出現時，在用活的，弱化的病毒免疫後發生自發性腫瘤緩解。已有研究使用病毒療法治療肺癌和黑色素瘤，2016年、美國食品和藥物管理局（FDA）已批準用於黑素瘤的病毒療法。

杜克大學Matthias Gromeier博士持有他開發的修改的脊髓灰質炎病毒樣本，用於攻擊膠質母細胞瘤腦腫瘤細胞

近日，美國杜克大學癌症研究所的科學家們使用脊髓灰質炎病毒（PVSRIPO），顯著延長了腦膠質母細胞瘤患者的生命的重磅研究發表在頂尖醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）上的研究引起醫學界廣泛關注。

研究人員在一項1期臨床試驗中，總共招募了61名患者，並在他們的頭骨上設定了導管，讓病毒得以直接進入大腦，攻擊腫瘤。CD155在膠質母細胞瘤中有高度表達，而這種經過處理的病毒能針對表達CD155的腫瘤細胞，選擇性地入侵併進行複製，最終導致腫瘤細胞的裂解。

試驗結果

• 治療組的中位生存期是12.5個月，與11.3個月的歷史數據相差無幾；
• 在2年這個時間節點上，治療組的生存率是21%，已經比歷史數據（14%）高出50%；
• 在3年這個節點，治療組的生存率同樣為21%，而歷史數據僅為4%。這意味，經過病毒的治療後，這個生存率猛增5倍！

溶瘤病毒創造惡性腦瘤完全緩解的治療奇蹟！

截止2018年3月20日，8名患者對治療產生治療應答，2名患者的腦膠質瘤病灶完全消失，達到了完全緩解！

▲患者腦部腫瘤的縮小清晰可見（圖片來源：《NEJM》）

這位患者，經過PVSRIPO溶瘤病毒治療7個月後，病情複發後使用洛莫司汀治療，經過12個月的洛莫司汀治療後，病人的病灶完全消失並保持了20個月的無病狀態，並且在PVSRIPO溶瘤病毒治療發生出血後57.5個月仍然存活。

細胞免疫療法

T細胞是從患者的體內提取，在實驗室培養，引導它們識別癌細胞，甚至修改它們，使T細胞變得更強大，然後這些戰鬥細胞被回輸到患者體內。

經過處理的自體或異體的免疫細胞或免疫分子具有打破免疫耐受、激活和增強機體的免疫能力，兼顧治療和預防複發的雙重功效。

目前該治療方法也是全球研究的熱點之一，美國各類細胞免疫療法大多處於臨床實驗階段，唯一在2017年獲得批準的是美國諾華公司用於治療白血病的CAR-T療法--Kymriah。詳情點擊：一文總覽癌症的CAR-T細胞療法

▲2012年首個接受CAR-T治療的兒童患者Emily，至今已臨床治癒（圖片來源：Washington Post）

此外，世界著名的癌症學和免疫學專家Steven A. Rosenberg教授近期研究的新型TIL （腫瘤浸潤淋巴細胞）療法備受矚目。到目前為止，TIL療法有效率達到56%，包括22%的晚期病人被「臨床治癒」。詳情點擊：在「治癒」的路上前行，免疫療法再次創造腫瘤全部消失的奇蹟！

這名被治癒的晚期乳腺癌患者叫朱迪·珀金斯（Judy Perkins），是一名結構工程師，家住佛羅裡達州的聖露西港 ，至今她已經擺脫疾病兩年。

此外，相比國內，日本是較早研究細胞療法治療癌症的國家之一，臨床研究和治療案例較多。比如日本最新一代個性化的精準複合細胞免疫療法。通過對患者的癌組織進行免疫組織化學染色，以及流式細胞定量檢測分析，判定不同患者具體採用以下哪幾種療法的組合：αβ T細胞療法、樹突細胞疫苗療法、NK細胞療法、 γΔT細胞療法等，相當於個性化定製。有超過2萬名癌症患者的治療經驗。

值得一提的是該技術由日本大學醫院和癌症專科醫院經驗豐富的癌症免疫治療進行接診和治療，臨床統計了肺、胃、大腸，肝、胰、乳，子宮，卵巢的1 198癌病例，約半數以上的患者在治療有效，在治療後癌症縮小，或者再一定期間癌症的發展被抑製。詳情點擊：日本新一代腫瘤個體化定製細胞免疫療法技術介紹！

對於普通的癌症患者來說這些技術既遙遠又昂貴，目前正在中國醫學科學院腫瘤醫院進行二期臨床試驗的多靶點複合抗原肽生物免疫治療技術，是第五代也是全新一代細胞免疫治療技術，可優化DC活化方法，以增強免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，目前已取得很好的臨床效果，希望未來能夠真正的讓癌症患者受益！詳情點擊：國內腫瘤細胞免疫治療方興未艾--新一代MTCA-CTL技術問世！

我們處在一個充滿奇蹟的時代，快速發展的科技給人類帶來了新希望。 曾經，癌症是不治之症。但隨著抗癌手段的不斷更新，尤其免疫抑製劑等新一代的藥物出現，人類全面戰勝癌症的那天不再遙不可及。

參考資料：

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