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B肝新藥VIR-2218,體外泛基因效應,體內持久抗病毒活性_研究人員

2020年的歐洲肝病學會年會(EASL2020)上,研究人員公布了關於基於RNAi靶點的B肝在研新藥VIR-2218體內外特性研究。由Vir Biotechnology研發的VIR-2218,目前已進入第2期臨床試驗。

B肝新藥VIR-2218,體外泛基因效應,體內持久抗病毒活性

研究人員介紹,RNAi干擾藥物在全球應用廣泛,通過靶向HBV-RNAs的RNAi治療有望減少B肝病毒抗原(包括免疫耐受期的B肝表面抗原)的表達,促進功能性治療。B肝在研新藥VIR-2218,是一種研究性的N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)結合RNAi干擾類藥物(研發靶點),利用增強的穩定化學作用,靶向所有HBV轉錄物共有的HBVx基因區。

研究人員在EASL2020發表了針對B肝病毒研究性RNAi治療劑VIR-2218的體外特性研究。通過轉染介導的多細胞系統轉染VIR-2218,檢測其體外活性和特異性。使用psiCHECK2質粒中的熒光素酶讀數,測定Cos7細胞中HBx基因的Pan基因型活性。檢測表達HBV的HepG2.2.15細胞株的HBVmRNA、B肝表面抗原(HBsAg)和B肝e抗原(HBeAg)水準。

同時,研究人員還檢測了VIR-2218,對HBV感染的HepG2-NTCP細胞的B肝表面抗原(HBsAg)和B肝e抗原(HBeAg)水準的影響。在活體內,通過單次或多次皮下注射VIR-2218,檢測轉染AAV8-HBV基因型D的小鼠的B肝表面抗原(HBsAg)水準。結果表明,在體外檢測轉染psiCHECK2 HBV質粒(即代表HBV基因型A-J)的細胞中50 nM處的B肝病毒-2218活性中:

顯示X mRNA,對所有10種基因型均有下調(剩餘僅有22.4%-51.4%)。在HepG2.2.15細胞中,B肝在研新藥VIR-2218的抑製HBVmRNA,呈劑量依賴性,例如HBsAgmRNA、HBeAg和HBsAg的IC50分別是766pm、2.21nm、499pm。這種研究結論,即達到有效抑製作用已經在HBV感染的HepG2 NTCP細胞的真實感染模型中得到證實。

在AAV-HBV小鼠模型中,使用單次SC劑量的0.3毫克/千克、1.0毫克/千克、3毫克/千克的VIR-2218,可以導致血清B肝表面抗原(HBsAg)持續和劑量依賴性下降,對應以上3個劑量組分別是34%、72%、92%的最大降幅。此外,每隔一周6次或每月3次,或單劑量為9毫克/千克的小鼠,其血清B肝表面抗原(HBsAg)呈劑量反應性下降,在最高劑量組中,B肝表面抗原下降幅度最大為2.7-2.8log。

簡單來講,本研究解釋了在研B肝新藥基於RNAi的VIR-2218的體內外特性研究,VIR-2218可以靶向B肝病毒基因組的一個高度保守區域,在體外對B肝病毒更具有泛基因型效應。另外,在體內方向,指在AAV-HBV小鼠模型中,B肝在研新藥VIR-2218表現出強大且持續的抗病毒活性。上述體外研究特性數據,支持研究人員繼續在慢性B肝新藥領域對VIR-2218開發。

小番健康結語:可以見到,Vir Biotechnology在HBV藥物研發管線中,VIR-2218已有兩項進展到第2期臨床試驗,VIR-3434則進入第1期臨床研究階段(見上圖研發管線圖)。根據藥監局藥品審評中心,VIR-2218已獲得臨床試驗默示許可,該藥是一種RNAi治療劑注射液。在我國該藥試點醫院為首都醫科大學附屬北京友誼醫院,進展第2期臨床研究;在國外該藥已有兩項研究進入第2期臨床研究,有一項同時進行1期和2期臨床研究(見上圖全球和中國臨床試驗數據庫)(本研究已發表於EASL2020)。返回搜狐,查看更多

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