近年來，靶向HBV生命周期更多步驟而研發的B肝創新藥物，已有多種被科學家們推向臨床試驗來檢驗它們的有效性和安全性。以加拿大楊梅製藥公司（Arbutus Biopharma）研發的AB-729（RNAi）、AB-836（口服HBV衣殼抑製劑），已被推進至1-2期臨床試驗。
B肝寡核苷酸潛在機制，靶向mRNA同時，可能重新喚醒機體免疫
AB-729是一種 RNAi 治療B肝候選藥物，其作用機制已在第1期與2期臨床試驗中被研究人員證明，具有強效抑製B肝表面抗原和HBVDNA水準，兼具免疫喚醒和良好安全性特徵。Arbutus公司正將AB-729作為臨床開發功能性治愈HBV的基石方案。
除上述HBV-RNAi療法外，Arbutus公司管道內尚有一種口服HBV衣殼抑製劑、一種 PD-L1 抑製劑以及一種口服RNA去穩定劑，它們的作用機制均不相同，也都與現有核苷類療法機制不同。Arbutus公司開發這些B肝候選藥物的目的是，確定一種潛在的組合療法，這些療法的不同機制，包括在抑製HBV複製、減少B肝表面抗原水準以及重新喚醒免疫系統方面聯合提供功能性治愈HBV。
其中，從藥物發現到開發進程看，Arbutus公司研發並推向臨床試驗的AB-729，正在進行多個 2 期臨床試驗。以往歷屆國際性肝髒年會上，均已公布過有關AB-729在免疫重新喚醒方向的證據，這也代表著一種RNAi療法應用於將來慢性B肝治療的創新藥前景。
上一次我們曾經提及，許多寡核苷酸類藥物都可能刺激機體先天免疫反應，主要包括反義寡核苷酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）以及核酸聚合物（NAP）。從ASO/siRNA以往已公布試驗數據看，無論在動物實驗還是人體臨床試驗中，ASO/siRNAB肝候選藥物，幾乎都能夠快速調降多個對數的B肝表面抗原（HBsAg）水準。
箭頭生物製藥公司曾經開發的一種siRNA ARC-520，使用到了 2 個觸發器，且都在B肝表面抗原中。雖然，ARC-520最終研發失敗，但值得注意的是，其可能存在的免疫刺激作用。在其1期研究中，研究人員已關注到ARC-520給藥後與 TLR3刺激相一致的激活意義。
以小見大，正處於臨床開發之中的多種HBV siRNA，如AB-729、VIR-2218和JNJ-3989等，從機制上，也可能不僅只有靶向降解HBVmRNA作用，還包括喚醒機體免疫反應的作用，這在早期推動2個觸發器的ARC-520臨床試驗數據中，已經能夠見到與TLR3刺激一致的免疫反應。
因此，包括反義寡核苷酸、siRNA等，都可能存在明顯的 TLR 刺激作用，在科學家們尋找潛在功能性治愈HBV組合療法時，這些發現，也是科學家們考量的重要方向之一。核酸聚合物又和ASO/siRNA機制有所區分，NAPs並沒有直接影響HBV複製，但可以有效靶向cccDNA、整合的HBVDNA產生的B肝病毒亞病毒顆粒（SVP），進而導致B肝表面抗原水準更強烈下降至檢測限以下。
當然，寡核苷酸藥物應用於慢性B肝的藥物開發前景相對較優，因其可能同時存在兩種機制，即直接靶向HBV複製周期，又可能喚醒機體免疫。讓B肝表面抗原消失，是實現功能性治愈的重要標誌，上述發現是目前為止已觀察到的，是否可以持續驗證相關新穎化學結構化合物的機制，還需要更廣泛數據來證明！返回搜狐，查看更多
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