早期數據表明TLR9抑製劑可對抗晚期黑色素瘤的PD-1耐藥性

結合CMP-1001，Toll樣受體9（TLR9）抑製劑，加上pembrolizumab（Keytruda）似乎克服了對抗程式性細胞死亡蛋白1（抗PD-1）治療的抗性，根據一項初步的Ib期研究。 1對pembrolizumab加入CMP-001耐受性良好，具有抗腫瘤效應。轉移性黑色素瘤患者在先前的PD-1治療中沒有反應或進展。

CMP－001是一種直接注入腫瘤的治療方法。使用這種方法，研究人員發現了遠隔效應（即未注射腫瘤的反應）。「在這些患者中觀察到的遠隔效應是成功的瘤內免疫治療的一個標誌，」愛荷華州愛荷華大學內科醫學臨床教授MBBS主編Mohammed Milhem說。「基於這些初步發現，CMP-001和pembrolizumab的組合似乎具有可控的副作用特徵和有意義的臨床活性。需要對這一人群進行更多更大規模的研究，以進一步評估臨床效益。

CMP－001包括兩種成分：病毒樣顆粒中的CpG DNA。TLR9激動劑導致漿細胞樣樹突細胞的活化，其促進免疫應答。

在2018年美國癌症研究協會（AACR）年會上，Milhem博士報告了44名參加劑量遞增階段的患者和計劃參加該試驗正在進行的劑量擴展階段的66名患者中的24名患者。

研究細節

在劑量遞增階段，參與者接受CMP-001腫瘤內注射1,3,5,7.5或10 mg加pembrolizumab兩種不同的時間表：每周注射1次，持續7周或每周注射1次，持續2周，然後每3周一次，直到治療中止。在劑量遞增階段期間，未達到最大耐受劑量。研究人員決定使用每周5 mg加pembrolizumab進入劑量擴張階段，可選擇將劑量增加至10 mg。

根據實體腫瘤的反應評估標準，所有患者的最佳客觀反應率為22％。共有2名患者完全緩解，13名患者有部分緩解。每周手臂的客觀反應率為23％，每3周手臂的反應率為15％。大多數患者的反應持續超過6個月，並且一些患者在1年時仍然有反應。在18名應答者中，有13名仍然在研究中，並且在AACR會議時尚未達到應答的中位持續時間。

「我們注射了靶病變，並觀察到注射和非注射病變的反應，包括局部和全身反應。響應者顯示目標病變從基線迅速減少，反應持久，「Milhem博士告訴聽眾。 「在每周給葯隊列和腫瘤負荷較低的隊列中，有一種趨勢是改善反應，」他補充說。因此，研究人員計劃在II期試驗中使用每周時間表。

克服免疫治療抵抗的新策略

一種新的方法使用TLR9抑製劑加呱侖單抗似乎克服了一些晚期黑色素瘤患者的抵抗力。

翻譯證據支持這種方法的免疫增強活性，需要更大的驗證性研究和驚人的攝影證據

在Milhem博士向觀眾展示的照片中可以看出，個體患者的視覺吸收效果非常明顯。在患有頭部病變非常大的患者的1周內觀察到劇烈的腫瘤縮小，並且患有多個病變的患者的照片在前三個療程中疾病進展顯示所有病變完全消退1年，包括注射和非注入的。

治療通常耐受良好。不良事件包括發熱樣癥狀的發熱，寒戰，噁心和嘔吐。觀察到3級低血壓。 「大多數副作用發生在CMP-001注射後1至4小時，並通過對症治療解決，」Milhem博士說。

使用免疫組織化學和RNA序列分析的翻譯分析顯示CD8T細胞增加超過五倍，並且處理後程式性細胞死亡配體1表達增加超過三倍。應答者有快速進展者未見的T細胞發炎的特徵。當研究人員觀察16例治療前活檢患者的漿細胞樣樹突狀細胞表達時，基線時較高的漿細胞樣樹突狀細胞水準與較高的反應相關。

「漿細胞樣樹突狀細胞可能是一種富集生物標誌物，」Milhem博士說。