藥物球囊治療小血管CTO病變，療效如何？｜博「冠」精點

欄目簡介

2018年1月，北京大學第一醫院鄭博副教授團隊和醫脈通聯合推出了新欄目《博「冠」精點》。該欄目對Pubmed上冠心病某一領域所有最新文獻進行分享和點評，每半月更新一次，幫助忙於臨床、科研的同道們快速掌握研究進展，在改進臨床診療的同時尋找科研方向。

作者：鄭博費金韜

部門：北京大學第一醫院

本期我們帶來了6月下旬Pubmed上關於冠脈CTO的全部4篇研究。1篇測試了藥物球囊在小血管CTO病變中的應用，研究發現在小血管CTO病變中可以較安全地使用藥物球囊治療；1篇使用了臨床實踐中較少見到的冠脈血管鏡，研究不同CTO病變形態與病變成分的關係，並推測為何會形成這種差異；1篇研究了致動脈硬化指數對CTO-PCI的影響，發現其與J-CTO評分及術中情況密切相關；還有1篇聚焦CTO對CABG手術的影響，認為右冠的CTO會增加右冠搭橋吻合難度，降低右冠CTO外科處理的機會，但在術後短期內並不增加心臟事件風險，因此提出可以在CABG術後短期內介入治療外科未處理的CTO病變。

1. 日本研究：藥物球囊治療小血管CTO與分叉病變

2. 日本研究：冠脈CTO病變形態與斑塊成分

3. 德國研究：致動脈硬化指數對CTO-PCI的影響

4. 波蘭研究：CTO對CABG手術的影響

日本研究：藥物球囊治療小血管CTO與分叉病變

文獻索引：Onishi T, Onishi Y, Kobayashi I, et al. Drug-coated balloon angioplasty for de novo small vessel disease including chronic total occlusion and bifurcation in real-world clinical practice[J]. Cardiovascular intervention and therapeutics, 2018: 1-10.

研究內容：這項研究納入52名患者、共59例冠脈小血管病變（直徑小於2.5 mm），單純使用藥物球囊而不放置支架，旨在觀察單純藥物球囊對小血管病變（尤其是CTO與分叉）的效果，其中CTO病變佔20%，分叉病變佔33%。

所有病變在使用藥物球囊之前，均使用普通球囊導管進行擴張。所有的CTO病變均使用正向策略，絕大多數直接使用導絲穿過真腔，1例為內膜下策略，還有1例導絲在即將穿出CTO病變前穿過真腔外的斑塊區域並重新進入真腔，球囊擴張後在CTO出口處形成雙腔。分叉病變中44%僅使用藥物球囊處理側支，28%使用藥物球囊處理主支與側支，11%僅使用藥物球囊處理主支，11%使用藥物洗脫支架處理主支&藥物球囊處理側支，6%使用普通球囊處理主支&藥物球囊處理側支。

隨訪8個月後複查冠脈造影，所有患者晚期管腔損失平均為-0.01±0.44 mm，再狹窄率為20%。在隨訪期間沒有發生心臟性猝死或非致死心梗，5例病變（9%）接受了靶血管再介入治療。

CTO病變的晚期管腔損失平均為-0.13±0.61 mm，再狹窄率為17%，與非CTO非分叉病變無顯著差異。2例病變（17%）分別因為CTO與90%狹窄進行了靶血管再介入治療。

圖1 2例CTO病變接受藥物球囊治療後，隨訪期間通暢

分叉病變的晚期管腔損失平均為0.12±0.47 mm，與非CTO非分叉病變無顯著差異，但再狹窄率明顯高於非CTO非分叉病變（44% vs. 7%, p<0.01）。2例病變因為CTO進行了靶血管再介入治療。

圖2 2例分叉病變在接受藥物球囊治療後，隨訪期間通暢

點評：這項研究得出了2項結論：①在小血管病變中，藥物球囊治療後的晚期管腔損失在可接受的範圍中，甚至不少患者出現了晚期管腔擴大，在CTO與分叉這類複雜病變中也是如此；②在隨訪8個月期間沒有出現MACE事件，僅有很低的再狹窄率與靶血管再介入率。

此前有不少研究證實了藥物球囊在小血管病變中的有效性，但這個研究的不同之處在於B2型與C型病變在此研究中佔比高達69%，進一步證明在複雜小血管病變中，藥物球囊同樣可以勝任。

在CTO病變中，儘管目前的「金標準」是藥物洗脫支架，但這項研究說明單純藥物球囊也許可以作為將來的選擇。不過這項研究中的CTO病變主要使用導絲直接正向穿越真腔，對血管損傷較小，與目前真實世界中較高的內膜下、逆行比例並不完全匹配，因此需謹慎看待這一結果。在分叉病變中，再狹窄率較高，可能與擴張主要在開口處，由於擔心出現開口處損傷而擴張不充分，因此分叉病變使用藥物球囊還需要一些改進。

另外，在此前的研究中認為單純球囊成型後73%的晚期管腔損失是因為血管重塑，僅27%歸因於內膜增殖。藥物球囊上的紫杉醇除抑製內膜增殖外，還可能抑製血管重塑，並且不影響血管舒縮功能。隨著目前諸多研究的進行，藥物球囊的地位應該還會逐漸增高。

日本研究：冠脈CTO病變形態與斑塊成分

文獻索引：Kimura S, Sugiyama T, Hishikari K, et al. Intravascular Ultrasound and Angioscopy Assessment of Coronary Plaque Components in Chronic Totally Occluded Lesions. Circ J. 2018.

研究內容：這項研究使用血管內超聲（IVUS）與冠脈血管鏡（CAS）觀察CTO病變的形態與成分，共納入57名穩定性心絞痛患者進行IVUS與CAS檢查。根據近端的形態，研究者將病變分為錐形CTO（n=35名）與鈍形CTO（n=22）。

圖3 左為錐形CTO，右為鈍形CTO

鈍形CTO累及側支開口處的比例較高，約為錐形CTO的兩倍（72.7% vs. 34.3%, p=0.007）。鈍形CTO患者的J-CTO評分較高（2.2±0.7 vs. 1.4±0.9, p=0.002），畢竟J-CTO評分中有一條為近端纖維帽圓鈍，另外鈍形CTO患者術中使用的造影劑也較多。

IVUS中，兩種病變的管腔橫截面積沒有顯著差異，錐形CTO的近中段存在明顯的管腔重塑（即病變處管腔面積大於近端參考血管），鈍形CTO則沒有這種管腔重塑。兩種病變的鈣化程度並沒有顯著差異。

CAS中，錐形CTO的近中段比遠段的白色、紅色血栓出現率更高，亮黃色斑塊在中段出現頻率較高。而鈍形CTO則沒有近中遠段的顯著成分差異。錐形CTO的近中段與鈍形CTO相比，出現黃色斑塊的比例更高。

圍術期心梗在錐形CTO或亮黃色斑塊中更容易出現，如果兩種危險因素均有的話，圍術期心梗風險會升高不止4倍。

圖4 錐形CTO（T-CTO）與亮黃色斑塊對圍術期心梗的影響

點評：冠脈血管鏡目前在臨床中應用較少，但冠脈鏡的直視對於明確斑塊成分更有幫助。

圖5 冠脈內鏡（CAS）下的影像

在這個研究中作者通過觀察錐形CTO、鈍形CTO的成分，對兩種CTO的形成做出如下推斷：①兩種CTO中都有很大比例由斑塊破裂後的血栓轉化而來；②錐形CTO中部亮黃色斑塊較多、明顯血管重塑可能與斑塊破裂有關；③鈍形CTO多靠近側支開口處，可能的成因是血栓到達側支開口處後無法形成錐形近端，且側支開口處血流較豐富，因此機化較快，近端鈣化較嚴重而亮黃色斑塊較少。

亮黃色斑塊與圍術期心梗的關係比較好理解，因為亮黃色斑塊意味著膽固醇含量較高。不過在之前的一些研究中，認為CTO-PCI過程中出現圍術期心梗可能並不增加短期及長期MACE事件。

德國研究：致動脈硬化指數對CTO-PCI的影響

文獻索引：Guelker JE, Bufe A, Blockhaus C, et al. The atherogenic index of plasma and its impact on recanalization of chronic total occlusion. Cardiol J. 2018.

研究內容：這項研究共納入了2012-2017年德國單中心共317名進行CTO-PCI的患者，旨在研究甘油三酯（mmol/L）與HDL-C（mmol/L）的比值（又稱致動脈硬化指數）對CTO病變再通的影響。在既往的研究中，已經證明比值＜0.11時心血管病風險很低，0.11~0.21時風險中等，而≥0.21時心血管病風險明顯增加。

在所有研究對象中CTO-PCI成功率為86%，成功率較高。在所有患者中，平均致動脈硬化指數為0.53±0.29，大多數患者≥0.21。

致動脈硬化指數≥0.21的患者有著最長的閉塞長度與最長的總支架長度，同時植入的支架也最多。根據J-CTO評分將病變進行分類後，可以觀察到隨著J-CTO評分增加，致動脈硬化指數輕度增加（p=0.015）。然而，致動脈硬化指數與手術成功率（p=0.461）、圍術期併發症率（p=0.852）並沒有顯著聯繫。

點評：這篇研究得出的結論為：①致動脈硬化指數與J-CTO評分正相關，而後者與CTO-PCI的成功率、併發症等密切相關；②致動脈硬化指數也可以預測術中情況，比如支架數量、總支架長度等。

傳統膽固醇學說中最受重視的是LDL-C，甘油三酯、HDL-C的受重視程度遠遜於LDL-C。比如在2016年ESC的脂代謝紊亂指南中，LDL-C作為心血管病預防中的「Primary Target」（Ⅰ類推薦），甘油三酯、HDL-C沒有明確提出控制目標，HDL-C水準、非HDL-C與HDL-C的比值不推薦作為治療目標（III類推薦）。這樣的推薦是因為人為升高HDL-C可能並不會降低心血管病風險（比如近幾年的CEPT抑製劑）。

表1 2016 ESC脂代謝紊亂指南推薦意見

但這些並不妨礙HDL-C與甘油三酯作為心血管病風險的獨立影響因素。自從2001年被提出後，致動脈硬化指數（甘油三酯/HDL-C）在眾多研究中被證明為PCI患者的短期與長期預後的獨立影響因素，但目前都是些觀察性研究，並沒有以其作為治療目標的臨床研究。也許未來甘油三酯與HDL-C在心血管病中的地位進一步明確後，這一風險參數會得到更多重視。另外，就像上文提到的，由於CTO病變與傳統粥樣硬化病變的化學成分存在一定差異，因此在CTO病變中這種預測效果仍有待進一步明確。

波蘭研究：CTO對CABG手術的影響

文獻索引：Konstanty-Kalandyk J, Bartu? K, Pi?tek J, et al. Is right coronary artery chronic total vessel occlusion impacting the surgical revascularization results of patients with multivessel disease? A retrospective study. PeerJ. 2018, 6.

研究內容：這項回顧性研究共納入了單中心156例行CABG術的多支病變患者，旨在明確右冠CTO是否為CABG圍手術期死亡或MACCE事件的危險因素。在156例多支病變患者中，57例（36.5%）存在右冠CTO，99例（63.5%）無右冠CTO。

兩組患者的基線數據無顯著差異。而手術參數中，右冠CTO組平均移植了2.1支血管，無右冠CTO組平均移植了2.4支（p=0.003）；而右冠CTO組的右冠/右後降支獲得移植的比例為40.3%，無右冠CTO組右冠/右後降支獲得移植的比例為81%，差了整整2倍。

在術後30天內，兩組的死亡率並沒有顯著差異。總體MACCE率右冠CTO組較無右冠CTO組更高（15.7% vs. 4%, p=0.001），右冠CTO組全因死亡、心梗、腦血管事件分別較無右冠CTO組略高但並無統計學顯著性。在進行多因素回歸後，右冠CTO仍為MACCE事件的獨立危險因素。

點評：在著名的SYNTAX研究中就可以發現，存在CTO的患者無論行PCI亦或者是CABG，血運完全重建率均低於無CTO患者，在PCI中為59.8% vs. 34.3%（p=0.001），在CABG中為69.8% vs. 64.8%（p=0.048）。CABG中的差異相較於PCI中似乎更小一些。

但即使是CABG，CTO血管的再血管化率也並不樂觀。比如在這個研究中，可以顯著觀察到存在右冠CTO的患者搭橋較少，這種差異在右冠本身的搭橋率中最為明顯，兩組的右冠搭橋率相差一倍。在另外一些研究中，也觀察到了CTO血管在CABG術中血運重建的比例較低。可能的解釋是CTO患者血管病變較瀰漫、小血管病變嚴重從而影響了血管的吻合。

在這個研究中還得出右冠CTO患者行CABG術後30天內MACCE事件率較高，不過其中的心臟事件並沒有差異，可能提示在CABG中，如果右冠CTO遠端難以吻合的話，也許可以隨後進行PCI來開通血管，因為術後短期內心臟風險並沒有顯著增高。