在射箭比賽中，運動員定睛凝神，克服各種困難，拉弓放箭，一箭命中靶心。在有機合成研究領域，數以萬計的科學家天天埋頭鑽研，為的就是能準確地對各種化學鍵進行切斷和重組。日前，中國科學院福建物質結構研究所結構化學國家重點實驗室李綱研究組，實現了首例羧基導向的遠程C(sp2)-H鍵的選擇性活化。
切斷C-H鍵，構建新的化合物
碳氫鍵（C-H鍵）作為有機物最基本的結構單元，廣泛存在於各種有機化合物中。因此，通過直接切斷並官能團化C-H鍵，在構建新的化合物的同時，提高了反應的原子經濟性和步驟經濟性，是一條極具吸引力的合成策略。
然而，在我們為C-H鍵直接官能團化帶來的“便捷”而翹首以盼的同時，C-H鍵活化存在兩個很嚴峻的問題亟需我們去解決：第一，選擇性問題：如何在活化過程中對不同的C-H鍵進行識別和區分；第二，反應活性問題：很多C-H鍵鍵能高、活性低，如何利用催化劑提高C-H鍵的活性，使其能在溫和條件下斷裂、轉化。
這兩個難點限制了C-H活化的發展，同時也被稱為有機化學中的“聖杯”，眾多化學家為此努力、競爭，大家都想取得一把“穩、準、狠”的弓箭，成為化學界的“成吉思汗”，彎弓射雕。
隨著過渡金屬化學的迅猛發展，過渡金屬催化在C-H活化領域的應用研究在近十年來取得了令人矚目的成績。碳氫活化反應中除了催化劑至關重要，為了提高選擇性和活性，導向基也通常是不可或缺的。金屬通過與導向基上的配位原子配位，對相配體原子附近的C-H鍵進行活化。
挑戰：精準選擇性活化其中一個C-H鍵
目前，關於導向基鄰近的C-H鍵（比如通常是3-4個鍵長的距離）活化方面的研究工作已經非常成熟了，但對配位原子較遠的C-H鍵（如：距離配位原子10個鍵以上的C-H鍵）進行活化還是一個較為困難的事情，目前雖然已經有一些報導，不過相比鄰近的C-H鍵活化還是非常稀少。
首先，底物中可能存在離配位原子更近的碳氫鍵，這種近端的C-H鍵因為距離金屬催化劑比較近通常更容易被活化；其次，目標C-H鍵處於距離配位原子較遠的位置，導致形成一個可能需要的環金屬絡合物中間體非常困難，這也是熵不利的過程；最後，遠端的芳環上或許會存在幾個活性類似的C-H鍵，精準地選擇性活化其中一個C-H鍵是這類反應最大的挑戰（圖1）。
這就好比射箭選手，當目標鈀點很近的時候，大家都能射中。但當鈀點位置變遠了，各種不確定因素，如風向、風速等影響變大時，只有少數具有高超技術的運動員才能射中。如何高選擇性地實現某一個指定遠程碳氫鍵的精準活化，是一個有著重大意義和挑戰性的問題。
圖1 遠程碳氫活化的難點
首例羧基遠程選擇導向C-H鍵活化
羧基是碳氫鍵活化領域非常重要、並得到廣泛應用的導向基團。金屬與羧基基於k1配位模式的配位促進的碳氫鍵活化反應已被廣泛報導。然而，適用於幾何形狀誘導遠程芳環C-H鍵活化的k2配位模式依然未被開發（圖2）。從圖2中“k1-coordination”可以發現，羧基的鄰位、間位、對位甚至是更遠的——過“linker”連接的苯環，一共有六個不同位置的C-H鍵，但由於羧基與金屬的k1配位模式，使金屬只能活化羧基鄰位上的C-H鍵。
為達到羧基遠程導向C-H鍵活化，李綱課題組通過對反應模板的設計和反應條件的優化，特別是找到合適的氨基酸配體，避免添加一些以往羧基導向的碳氫活化反應通常需要的無機鹽，使羧基與金屬另一種k2配位模式在反應中處於主導，最終實現羧基導向的遠程選擇性的苯丙酸衍生物等的間位碳氫鍵的活化反應。這是首例羧基遠程選擇導向。
通過一些控制反應等初步機理研究，k2配位模式被認為可能是促成觀測到獨特選擇性的直接原因。這類似於摘蘋果，我們可以輕而易舉地摘到我們手邊樹枝上的蘋果，而高處的蘋果也許受到陽光的照射的時間更長，更甜，為了吃到更可口的蘋果，我們得想辦法把手伸長，甚至跳起來去摘。此方法反應的收率和選擇性都比較理想。
苯丙酸類化合物是很多藥物的關鍵骨架，比如治療肌肉痙攣的藥物巴氯芬。該反應不僅具有非常廣的底物適用範圍，還能使用便宜的芳基碘試劑實現苯丙酸間位碳氫鍵的芳基化反應；而以往的用其他類型的配位基團促進的直接遠程導向的方法，需要用到昂貴的硼芳基化試劑。
圖2 羧基促進的遠程芳香環的位點選擇性碳氫活化
相關研究結果發表在《德國應用化學》雜誌（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, doi：10.1002/anie.201910691）。
該研究結果不僅為遠程碳氫活化提供了新策略，而且提出了羧基在碳氫活化中可能存在的新型配位模式；打破了人們對羧基通常只能促進鄰近碳氫活化的認識，為人們深入理解配體的配位模式在改變配合物反應性和新型碳氫活化反應設計方面提供了新思路。
來源：中國科學院福建物質結構研究所
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室